Development of multifunctional polymeric nanoparticles by nano-emulsion templating as advanced nanocarriers targeting the blood-brain barrier

[cat] Les nanopartícules polimèriques multifuncionals (NPs) representen una alternativa prometedora pel tractament de malalties neurodegeneratives, a través de l’administració intravenosa (i.v.), ja que els tractaments actuals provoquen molts efectes secundaris. Les NPs, en canvi, si estan correctament dissenyades, poden actuar específicament en el teixit diana. Ja que l’òrgan diana és el cervell, és necessari un element de vectorització per poder creuar la barrera hemato-encefàlica (BBB). En aquest context, l’objectiu de la present tesi és l’obtenció de NPs com a sistemes avançats d’alliberament de principis actius que travessin la BBB. Es van obtenir NPs a partir de nano-emulsions (NE) plantilla, emprant l’àcid poli-(làctic-co-glicòlic) com a polímer i el mètode d’inversió de fases a temperatura constant per emulsionar, seguit d’evaporació de solvent per obtenir NPs. Les NPs obtingudes tenen mides apropiades per l’administració i.v.. Es va aconseguir encapsular un fluorescent i NPs magnètiques dins les NPs polimèriques, per fer-les servir com a sistemes d’imatge. També es van encapsular fàrmacs per usar-les com a sistemes terapèutics. En tots els casos, es van aconseguir eficiències d’encapsulació molt elevades i un alliberament del fàrmac controlat i prolongat en el temps. A més, es va aconseguir funcionalitzar la superfície de les NPs amb diferents elements. Es van unir covalentment dendrons catiònics per posteriorment unir oligonucleòtids electrostàticament. També es va afegir una coberta exterior de polietilenglicol per protegir el material genètic. Per altra banda, es va funcionalitzar la superfície de les NPs amb un anticòs específic contra el receptor de la transferrina, sobreexpressat a la BBB. A continuació, es van fer assajos in vitro, que van posar de manifest que les NPs no són citotòxiques ni hemolítiques. També es va estudiar l’eficiència de transfecció cel•lular del material genètic, arribant a eficiències de transfecció equivalents a les dels vectors comercials. Assajos in vivo van permetre confirmar el pas a través de la BBB, sobretot de les NPs funcionalitzades amb l’anticòs. Els resultats obtinguts permeten concloure que s’ha aconseguit dissenyar noves NPs polimèriques a partir de NE, apropiades per l’administració i.v. i amb capacitat de travessar la BBB.[eng] Multifunctional polymeric nanoparticles (NP) represent a promising alternative for the treatment of neurodegenerative diseases using the intravenous route (i.v.). In current treatments, the effects of the intravenously injected drugs are systemic, requiring high drug doses to achieve therapeutic effects, thus causing severe side effects. NP can act specifically in a tissue provided that they are properly designed. An interesting approach is the preparation of NPs by nano-emulsion templating. Nano-emulsions (NE) are fine emulsions, with droplet sizes typically between 20 – 200nm. They can be prepared by the phase inversion composition (PIC) method, a low-energy emulsification method appropriate for pharmaceutical applications, since it can be performed at mild process conditions. Nanoparticles are obtained from nano-emulsions by solvent evaporation. To target the central nervous system (CNS), a specific targeting moiety on the nanoparticle surface is required to cross the blood-brain barrier (BBB), which is a current key goal under intense investigations. The aim of this work was to obtain multifunctional polymeric NP as advanced delivery systems able to cross the BBB. O/W polymeric NE were prepared by the PIC method and polymeric NPs were obtained by solvent evaporation. Polymeric NP with appropriate sizes for the i.v. administration (