Estudio de la longitud telomérica e identificación de nuevos genes causales en el cáncer colorrectal hereditario no polipósico

[spa] Aunque se estima la proporción de casos de cáncer colorrectal (CCR) atribuibles a factores genéticos entre el 20 y 35%, gran parte de la herencia genética al CCR queda por descubrir. Dentro de ese conglomerado de casos de CCR con agregación familiar sin una causa subyacente clara, se encuentra el CCR familiar tipo X (CCRf-X). Estas familias cumplen los criterios clínicos más estrictos para el CCR hereditario no polipósico (criterios de Ámsterdam) pero no presentan defectos en el sistema de reparación de bases desapareadas, rasgo definitorio de los pacientes con SL. El estudio de dos de estas familias mediante secuenciación de exomas nos ha permitido identificar el gen causal de la predisposición. La primera familia ha resultado ser un caso de CCR asociado a MUTYH enmascarado bajo unas características fenotípicas y moleculares atípicas. Estas son: Herencia aparentemente dominante debido al riesgo que aportan las variantes monoalélicas en MUTYH, ausencia de pólipos y presencia de tumores con inestabilidad de microsatélites. En la segunda familia hemos identificado un nuevo gen de predisposición al CCR que podría explicar aproximadamente un 3% de las familias CCRf-X. La haploinsuficiencia de este gen podría causar una reparación defectuosa del ADN con la consiguiente acumulación de un tipo específico de errores. Se ha sugerido que mutaciones en el gen que codifica la glicosilasa GALNT12 confieren un riesgo incrementado a padecer CCR. Hemos estudiado el gen en 103 familias CCRf-X pero no se han identificado cambios relevantes que afecten la actividad enzimática, desestimando a GALNT12 como un gen de alta penetrancia para CCR. Por otro lado, hemos evaluado el papel de la longitud telomérica como modulador del riesgo a desarrollar cáncer en las formas de CCR hereditario no polipósico. Hemos observado que muestran un patrón distinto en función del estado de la maquinaria de reparación de bases desapareadas: Acortamiento para pacientes con SL y elongamiento para el CCRf-X. Además, descartamos el acortamiento de los telómeros como mecanismo molecular que explique el fenómeno de la anticipación genética observada en el SL.[eng] Family history is thought to involve approximately 20% of all colorectal cancers (CRC). However, only a minority are explained by germline genetic mutations in well-known high penetrance genes. To identify novel hereditary CRC genes, we studied by exome sequencing two familial CRC of type X (fCRC-X) families. That is, Amsterdam-positive families with mismatch repair proficient tumors, and which genetic etiology is unknown. The first family examined resulted to be a case of MUTYH-associated CRC with an atypical phenotype. The analysis of the second family prompted us to the identification of a new CRC susceptibility gene that could explain ~3% of fCRC-X. Moreover, we have studied the gene GALNT12, suggested as a candidate gene that might cause a fraction of the unexplained familial CRC cases. Our results rule out GALNT12 as a major high penetrance gene for CRC. On the other hand, we have evaluated the role of blood telomere length in the risk of hereditary non-polyposis CRC. We have identified different patterns of telomere length according to the status of the MMR system: shortening for Lynch syndrome patients and elongation for fCRC-X. Additionally, we discard telomere length attrition as the common cause of genetic anticipation in Lynch syndrome