Synthesis and catalytic applications of zwitterionic adducts of N-heterocyclic carbenes

In 1991, Arduengo isolated and fully characterized the first N-Heterocyclic Carbene (NHC), thereby confirming the existence of these stable divalent carbon species postulated almost thirty years earlier by Wanzlick. Since then, the enthusiasm for these highly nucleophilic and strongly basic compounds has steadily increased in the scientific community. Their reactivity with respect to organic compounds is very rich and is relatively well documented since the middle of the 1960’s. Their strong electron-donicity and their moderate pi-acidity make them almost universal ligands. NHC complexes have indeed been prepared with practically all the metals from the periodic table. Their high nucleophilicity also allowed to successfully employ them as organocatalysts. The state of the art in these three fields as well as the properties of NHCs and their electronic and steric characterizations are discussed in the introduction of this manuscript. The second chapter is devoted to the synthesis and characterization of imidazol(in)ium dithiocarboxylates (NHC•CS2 adducts), carboxylates (NHC•CO2 adducts) and thiocarboxylates (NHC•COS adducts) and to their applications in organic synthesis and in coordination chemistry. First, because NHC•CO2 adducts do not require any reagents to generate free carbenes in solution, we proposed them as precursors of NHC to promote various Michael additions. Preliminary catalytic assays of a set of five representatives of this zwitterion family in a carba-Michael addition previously reported in the literature highlighted the net superiority of 1,3 dicyclohexylimidazolium carboxylate (ICy•CO2). Subsequently, we showed the efficiency of our catalytic system to promote sulfa-, and phospha-Michael additions. Eventually, the same precatalyst showed efficiency to initiate various sulfa-Michael/aldol organocascades. Second, we looked at the synthesis of a representative set of five imidazol(in)ium thiocarboxylates. Their characterization indicated a probable loss of the thiocarboxylate group. Hence, we tested their efficiency as carbene’s precursors in two benchmark reactions usually catalyzed by NHCs. 1,3-Dicyclohexylimidazolium thiocarboxylate (ICy•COS) turned out to be most effective to promote transesterification/acetylation, while 1,3 bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolinium thiocarboxylate (SIMes•COS) afforded a quantitative yield in the benzoin condensation. Moreover, reaction of NHC•COS betaines with a half-equivalent of ruthenium dimer [RuCl2(p-cymene)]2 led to [RuCl2(p-cymene)(NHC•COS)] complexes in which the zwitterions were bonded to ruthenium by the sulfur atom only. This is a remarkable result because NHC•CO2 zwitterions behaved like efficient NHC precursors leading to metal-NHC complexes, while imidazol(in)ium dithiocarboxylates showed no signs of dissociation. They behaved as kappa2-S,S’ chelating ligands and led to metal-(S2C•NHC) complexes. Finally, catalytic tests of these new complexes bearing NHC•COS adducts in the Ring-Opening Metathesis Polymerization (ROMP) of cyclooctene, in the Atom Transfer Radical Polymerization (ATRP) of methyl methacrylate and in the synthesis of enol esters resulted in low yields. However, they provided evidence for the rearrangement of the starting complexes in Ru-NHC species under the experimental conditions adopted. The third chapter is devoted to the synthesis of azolium enolates and their characterization, as well as their involvement in the Staudinger reaction and to their coordination chemistry to ruthenium. Our interest initially focused on the general mechanism of the NHC-catalyzed Staudinger reaction. Literature reports two plausible mechanisms for the [2 + 2] cycloaddition between ketenes and electron-poor imines. The first one, called "Imine-first" involves an azolium amide, while the second one, called "Ketene-first" goes through an azolium enolate. Synthesis and full characterization of these two types of zwitterionic adducts combined with their catalytic assay in the reaction between diphenylketene and N-tosylbenzaldimine allowed us to acquire a strong experimental evidence in favor of the "Ketene-first" observed path. We were then interested by probing the diastereoselectivity observed during NHC catalyzed [2 + 2] cycloadditions between unsymmetrical ketenes and various N sulfonylbenzaldimines. In order to investigate the parameters that influenced the stereoselectivity during these reactions, we prepared and fully characterized two new betaines (S)IMes•EtPhC=C=O and we performed catalytic assays in the reaction between ethylphenylketene and different N-sulfonylbenzaldimines, during which we varied various experimental parameters. We showed that steric hindrance of the catalyst is critical, poorly hindered NHCs favoring cis diastereoisomers, while trans-beta-lactams were essentially produced when more congested catalysts were used. The reaction solvent is also a critical parameter, N,N-dimethylformamide allowing to obtain the best diastereoisomeric ratio, 16:84, in favor of the trans isomer. Finally, the reaction temperature and the nature of the substituent on the N-sulfonylated imine are less important. The last part of this chapter concerned the coordination of NHC•ketene adducts to ruthenium. Our starting hypothesis was that these betaines could provide simultaneously an NHC ligand and an alkylidene precursor (a ketene) to the metal. By this way and from adequate metallic precursors, we envisioned to synthetize second-generation Grubbs type complexes, benchmark catalysts for olefin metathesis, in one step and without the need to handle diazo compounds. Although the first exploratory experiments did not lead to the expected results, they provided crucial information to help achieve these syntheses in future investigations.En 1991, Arduengo isolait et caractérisait complètement le premier carbène N-hétérocyclique (en anglais, NHC: N-Heterocyclic Carbene), confirmant l’existence de cette famille de dérivés stables du carbone divalent postulée presque trente ans plus tôt par Wanzlick. Depuis, l’engouement pour ces composés hautement nucléophiles et fortement basiques n’a cessé d’augmenter au sein de la communauté scientifique. Leur réactivité vis-à-vis de substrats organiques est très riche et est relativement bien documentée depuis le milieu des années 1960. Leur caractère électrodonneur prononcé ainsi que leur acidité pi modérée en font des ligands quasi-universels. Des complexes métal-NHC ont d’ailleurs été préparés avec pratiquement tous les métaux du tableau périodique. Par ailleurs, leur forte nucléophilie a permis de les utiliser avec succès comme organocatalyseurs. L’état de l’art dans ces trois domaines ainsi que les propriétés des NHCs et leurs caractérisations électronique et stérique font l’objet de l’introduction de ce manuscrit. Le second chapitre est consacré à la synthèse et à la caractérisation des dithiocarboxylates (adduits NHC•CS2), des carboxylates (adduits NHC•CO2) et des thiocarboxylates d’imidazol(in)ium (adduits NHC•COS) ainsi qu’à leurs applications en synthèse organique et en chimie de coordination. Premièrement, comme les adduits NHC•CO2 ne nécessitent aucun réactifs pour générer des carbènes libres en solution, nous les avons proposés comme précurseurs de NHC pour promouvoir différentes additions de Michael. Les tests catalytiques préliminaires d’une série de cinq représentants de cette famille de zwitterions dans une addition de carba-Michael précédemment reportée dans la littérature ont mis en évidence la nette supériorité du carboxylate de 1,3-dicyclohexylimidazolium (ICy•CO2). Par la suite, nous avons montré l’efficacité de notre système catalytique pour promouvoir les additions de sulfa-, et phospha-Michael. Enfin, ce même précatalyseur s’est montré efficace pour mener diverses organocascades sulfa-Michael/aldol. Dans un second temps, nous nous sommes penchés sur la synthèse d’une série de cinq thiocarboxylates d’imidazol(in)ium représentatifs. Leur caractérisation nous ayant montré une possible perte du groupement thiocarboxylate, nous avons testé leur efficacité comme précurseurs de carbènes dans deux réactions modèles généralement catalysée par les NHCs. Le thiocarboxylate de 1,3-dicyclohexylimidazolium (ICy•COS) s’est révélé être le plus efficace pour promouvoir la transestérification/acétylation, tandis que le thiocarboxylate de 1,3-bis(2,4,6-triméthylphényl)imidazolinium (SIMes•COS) a permis d’obtenir un rendement quantitatif en condensation benzoïne. De plus, la réaction de ces bétaïnes NHC•COS avec un demi-équivalent du dimère de ruthénium [RuCl2(p-cymène)]2 a mené aux complexes [RuCl2(p cymène)(NHC•COS)] dans lesquels les adduits sont liés au ruthénium uniquement par l’atome de soufre. Ceci constitue un résultat remarquable. En effet, les zwitterions NHC•CO2 se comportent comme des précurseurs de NHCs et mènent à la formation de complexes métal-NHC tandis que les dithiocarboxylates d’imidazol(in)ium ne montrent aucun signe de dissociation. Ils se comportent comme des ligands chélatants de type kappa2-S,S’ et mènent aux complexes de type métal-(S2C•NHC). Les tests catalytiques des nouveaux complexes porteurs de ligands NHC•COS en polymérisation du cyclooctène par métathèse d’ouverture de cycle (en anglais, ROMP: Ring-Opening Metathesis Polymerization), en polymérisation radicalaire par transfert d’atomes (en anglais, ATRP: Atom Transfer Radical Polymerization) du méthacrylate de méthyle ainsi qu’en synthèse d’esters d’énols se sont soldés par de faibles résultats. Cependant, ils ont permis de mettre en évidence le réarrangement de ces complexes en espèces Ru-NHC dans les conditions employées. Le troisième chapitre est consacré à la synthèse et à la caractérisation d’énolates d’azolium ainsi qu’à l’étude de leur implication dans la réaction de Staudinger et de leur chimie de coordination vis-à-vis du ruthénium. Notre intérêt s’est d’abord porté sur le mécanisme général de la réaction de Staudinger catalysée par les NHCs. La littérature rapporte deux mécanismes possibles pour cette cycloaddition [2 + 2] entre un cétène et une imine appauvrie en électron. Le premier, appelé "imine d’abord" fait intervenir un amidure d’azolium, tandis que le second, nommé "cétène d’abord" passe par un énolate d’azolium. La synthèse et la caractérisation complète de ces deux types d’adduits zwitterioniques combinées à leur test catalytique dans la réaction entre le diphénylcétène et la N-tosylbenzaldimine nous a fourni une preuve expérimentale de poids en faveur de la voie "cétène d’abord". Par la suite, nous nous sommes intéressés aux diastéréosélectivités observées lors des réactions de cycloaddition [2 + 2] entre des cétènes non-symétriques et différentes N sulfonylbenzaldimines catalysées par les NHCs. Afin de mettre en évidence les facteurs influençant la stéréosélectivité de ces réactions, nous avons préparé et complètement caractérisé deux nouvelles bétaïnes (S)IMes•EtPhC=C=O et mené une série de tests catalytiques en variant les divers paramètres expérimentaux de la réaction entre l’éthylphénylcétène et plusieurs N-sulfonylbenzaldimines. De cette manière, nous avons montré que l’encombrement stérique du carbène employé comme catalyseur était crucial, les NHCs les moins encombrés privilégiant la formation des diastéréoisomères cis, tandis que les trans-beta-lactames sont produits majoritairement lors de l’utilisation de NHCs plus volumineux. Le solvant de réaction est également un paramètre crucial, le N,N-diméthylformamide permettant d’obtenir le meilleur rapport diastéréoisomérique, 16:84, en faveur de l’isomère trans. Enfin, la température et la nature du substituant de la benzaldimine N-sulfonée sont des facteurs de moindre importance. La dernière partie de ce chapitre concerne la chimie de coordination des adduits NHC•cétène vis-à-vis du ruthénium. Notre hypothèse de départ était que ces bétaïnes pouvaient fournir à la fois un ligand NHC et un précurseur d’alkylidène, un cétène, au métal. De cette manière et à partir des précurseurs métalliques adéquats, nous espérions préparer des complexes de type Grubbs de seconde génération, catalyseurs de référence en métathèse des oléfines, en une seule étape et sans avoir recours à des diazocomposés délicats à manipuler. Bien que les premières manipulations exploratoires n’aient pas abouti au résultat escompté, elles ont apporté une série d’informations cruciales pour mener à bien d’éventuels travaux ultérieurs