An interaction map for HTLV-1 Tax oncoprotein and PDZ containing proteins.

audience: researcher, professional, student, popularization, otherLe virus HTLV-1 (Human T-cell Leukemia Virus) est l’agent étiologique de la leucémie humaine des lymphocytes T de l’adulte (ATL) et de la paraparésie spastique tropicale (TSP). Plus de 20 millions de personnes dans le monde sont infectées par le virus HTLV-1, mais seulement environ 2 à 4 % développent les pathologies associées. A l’heure actuelle, beaucoup d’efforts sont investis dans la recherche de traitements susceptibles d’améliorer l’espérance de vie des patients infectés par le virus HTLV-1, mais la latence du génome viral (jusqu’à 40 ans) rend le dépistage précoce et le traitement des patients encore plus difficile. Afin de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques, il est nécessaire de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de l'hôte déstabilisés par le virus HTLV-1. Le génome du virus HTLV-1 code, entre autres, pour la protéine Tax-1 qui confère au virus son pouvoir transformant. La protéine Tax-1 est définie comme le transactivateur de l’expression du génome du virus HTLV-1 (TransActivator of pX region). Elle est aussi impliquée dans la déstabilisation de plusieurs mécanismes moléculaires conduisant à la transformation des cellules hôtes. Grâce aux nombreux domaines fonctionnels Tax établit des interactions avec un large panel de protéines cellulaires. En particulier, l’oncoprotéine Tax-1 est caractérisée par la présence à son extrémité carboxy-terminale d’un motif de quatre acides aminés reconnu par les domaines protéiques PDZ (PSD95-DLG1-ZO1). Il a été démontré que l’élimination du motif C terminal de la protéine Tax-1, conduisait à la diminution de son pouvoir oncogène in vitro. Les protéines contenant des domaines PDZ interviennent dans la formation des jonctions cellulaires, des synapses et dans l'assemblage de récepteurs cellulaires. Certaines d’entre elles sont capables de relayer des signaux extracellulaires et de participer au contrôle de la prolifération cellulaire. Le génome humain code pour au moins 150 protéines à domaines PDZ, mais la spécificité de l’oncoprotéine Tax-1 à cibler ces protéines reste inconnue. Dans cette étude nous avons utilisé plusieurs méthodes d'interactions protéine - protéines pour générer une carte, la plus complète possible, de l’interactome de Tax-1 avec les protéines à domaines PDZ. Nous avons ensuite validé notre approche en nous focalisant sur le rôle de deux protéines PDZ (SDCBP et LNX2) dans la biologie du virus HTLV-1. Notre étude permet de proposer l'interaction entre Tax-1 et certaines protéines à domaine PDZ comme cible potentielle pour inhiber la transformation cellulaire due à Tax-1 et la transmission cellule-à-cellule du virus HTLV-1.HTLV-1 (Human T-cell Leukemia Virus) is the etiologic agent of human adult T-cell leukemia (ATL) and tropical spastic paraparesis (TSP). More than 20 million people worldwide are infected with the HTLV-1 virus, but only about 5 % develop the associated pathologies. At present, efforts are invested in the search for treatments that may improve the survival expectancy of patients infected by the HTLV-1 virus. The diagnosis of HTLV-1 infection is hampered by the viral genome latency (up to 40 years) and treatment options are limited. To propose novel therapeutic opportunities, it thus is necessary to better understand the host molecular mechanisms perturbed by the HTLV-1 infection. The HTLV-1 genome encodes for the Tax-1 protein, which confers the transforming ability of the virus. The Tax-1 protein is known as the transactivator factor of the HTLV-1 virus genome expression (TransActivator of pX region). It is also involved in the destabilization of several molecular mechanisms within the host, leading to cellular transformation. Tax-1 protein displays several functional domains and interacts with a wide range of cellular proteins. In particular, the Tax-1 protein sequence contains, at its carboxy-terminal end, a motif of four amino acids able to interact with PDZ domain (PSD95-DLG1-ZO1) containing proteins. It has been demonstrated that deletion of the PDZ binding motif (PBM) of the Tax-1 protein leads to a decrease of its oncogenic capacity in vitro. Cellular proteins containing PDZ domains are involved in the formation of cellular junctions, synapses and in cellular receptors assembly. Some of PDZ proteins are capable of relaying extracellular signals and participate in the control of proliferation. The human genome codes for at least 150 proteins with PDZ domains. However, the specificity of the oncoprotein Tax-1 to target these proteins remains unknown. In this study, we have mapped The Tax-1 - PDZ interactome using a combination of several methods. We reveal that Tax-1 selectively target a number of PDZ domains-containing proteins potentially involved in HTLV-1 pathogenesis. We validated our approach by focusing on the role of SDCBP and LNX2 proteins in HTLV-1 biology. Our work also demonstrated that the Tax-1-PDZ interactome might represent an attractive therapeutic target for HTLV-1-induced diseases.HTLV-1 interactome