Modèles conjoints pour un biomarqueur semi-continu et un événement terminal avec application aux essais cliniques en cancérologie

Assessing the effectiveness of cancer treatments in clinical trials raises multiple methodological problems that need to be properly addressed in order to produce a reliable estimate of treatment effects. The purpose of this research project is to propose a new modeling strategy within the joint modeling framework to study simultaneously the evolution of tumor size (biomarker) and the risk of death (terminal event). An excess of zero values characterize the distribution of the tumor size measurements, corresponding to patients responding well to a treatment that observe a complete shrinkage of their tumors. The two-part model has been proposed with the idea to decompose the distribution of the biomarker into a binary outcome (zero values vs. positive values) and a continuous outcome, both outcomes usually being modeled with mixed effects regression models. We developed a two-part joint model for which the binary part captures the effect of covariates on the probability of zero value of the biomarker while the continuous part gives the effect of covariates either on the expected value of the biomarker among positives (conditional form) or the marginal expected value of the biomarker (marginal form), both answering different clinical questions of interest. We established it provides unbiased parameter estimations by simulations and compared this new model with alternative approaches such as ignoring the zero excess by not decomposing the biomarker’s distribution or considering zeros as censored values (i.e., too small to be measured). We show how the two-part approach is more appropriate in presence of true zeros (i.e., not censored). This new model allows to use both the tumor size repeated measurements and the survival times to compare several treatment lines, which could impact the final clinical decisions. We illustrated these developments on the basis of real data from randomized cancer clinical trials. Finally, we extended the frequentist estimation that we implemented into the R package frailtypack to a Bayesian framework within the R package INLA in order to reduce the computation time and solve convergence issues when dealing with more complex correlation structures. The software and code for both the frequentist and Bayesian estimations of this new model are freely available to ensure that these tools are easily disseminated to epidemiologists, statisticians or biomedical researchers. Semicontinuous distributions are common in biomedical research, e.g., when quantifying exposure or measuring symptoms of a disease, in genomics (microbiome, epigenetics), so that the proposed work could lead to a wide spectrum of applications beyond cancer research.Evaluer l’efficacité des traitements dans les essais cliniques en oncologie soulève de multiples problèmes méthodologiques qui doivent être correctement traités afin de produire une estimation fiable des effets du traitement. Le but de ce projet de recherche est de proposer une nouvelle stratégie de modélisation dans le cadre de la modélisation conjointe pour étudier simultanément l’évolution de la taille tumorale (biomarqueur) et le risque de décès (évènement terminal). Un excès de zéros caractérise la distribution des mesures de taille tumorale, correspondant à des patients ayant une réponse au traitement qui se traduit par la disparition des tumeurs. Le modèle two-part a été proposé avec l’idée de décomposer la distribution du biomarqueur en une partie binaire (zéros vs. valeurs positives) et une partie continue, les deux étant généralement modélisés avec des modèles de régression à effets mixtes. Nous avons développé un modèle conjoint two-part pour lequel la partie binaire donne l’effet de covariables sur la probabilité de valeur nulle du biomarqueur tandis que la partie continue donne l’effet de covariables soit sur la valeur du biomarqueur parmi les positifs (forme conditionnelle) ou la valeur marginale du biomarqueur (forme marginale), tous deux répondant à différentes questions cliniques d’intérêt. Nous avons établi à l’aide de simulations que ce modèle fournit des estimations de paramètres non biaisées et nous l’avons comparé avec des approches alternatives telles qu’ignorer l’excès de zéro en ne décomposant pas la distribution du biomarqueur ou considérer les zéros comme des valeurs censurées (i.e., trop petites pour être mesurées). Nous montrons comment l’approche two-part est plus appropriée en présence de vrais zéros (i.e., non censurés). Ce nouveau modèle permet d’utiliser à la fois les mesures répétées de taille tumorale et les temps de survie pour comparer plusieurs lignes de traitement, ce qui pourrait impacter les décisions cliniques finales. Nous avons illustré ces développements sur la base de données réelles issues d’essais cliniques randomisés en cancérologie. Enfin, nous avons étendu l’estimation fréquentiste que nous avons implémentée dans le package R frailtypack à un cadre Bayésien avec le package R INLA afin de réduire le temps de calcul et résoudre les problèmes de convergence observés pour des structures de corrélation plus complexes. Les logiciels et codes pour l’estimation fréquentiste et Bayésienne de ce nouveau modèle sont publiquement disponibles pour s’assurer que ces outils sont facilement diffusés aux épidémiologistes, aux statisticiens ou chercheurs en sciences biomédicales. Les distributions semi-continues sont courantes dans la recherche biomédicale, par exemple lorsque l’on quantifie une exposition ou mesure les symptômes d’une maladie, notamment en génomique (microbiome, épigénétique), de sorte que le modèle proposé pourrait ouvrir un large spectre d’applications au-delà de la recherche relative au cancer