Régulation de l'activation des fibroblastes dans la muqueuse colorectale, implication dans le cancer colorectal

Le cancer colorectal est le deuxième cancer en termes de mortalité dans les pays industrialisés. La principale raison de cette forte mortalité est son caractère hautement invasif et métastasique. La compréhension du rôle du microenvironnement dans ce cancer devient, ces dernières années, un enjeu principal dans la lutte contre cette pathologie. En effet, l'interaction entre la tumeur et le stroma est essentielle au développement, à la récurrence et à l'invasion tumorale. Dans ce compartiment cellulaire, les CAFs (Cancer Activated Fibroblasts), fraction cellulaire majoritaire du stroma tumoral, ont été décrits comme régulant la prolifération et la survie des cellules tumorales. Ces fibroblastes activés sont très nombreux dans les cancers invasifs et ont un rôle très important dans la dissémination des cellules épithéliales tumorales. La progastrine, prohormone digestive peptidique, est présente dans 80 à 90% des cancers colorectaux. Elle est exprimée au niveau des polypes et des tumeurs alors qu'elle est absente du tissu sain. Elle est un facteur de croissance pour les cellules épithéliales tumorales coliques, et favorise leurs migrations et leurs invasions. Nous avons tout d'abord réalisé une étude pré-clinique sur le rôle de FAPa comme potentiel marqueur prédictif de la récurrence tumorale dans les polypes hyperplasiques. Ainsi, les patients présentant des polypes hyperplasiques ne bénéficient pas de suivi particulier actuellement, cette étude identifie un marqueur, FAPa, permettant de discriminer des patients à risque néoplasique des patients sans risque, et donc d'identifier les patients qui pourraient bénéficier d'un suivi médical. D'autre part, nous avons étudié le rôle de la progastrine dans le dialogue épithélio - mésenchymateux, montrant que la progastrine induit l'expression des marqueurs d'activation des fibroblastes (aSMA, FAPa) dans des fibroblastes colorectaux normaux. Les cellules exprimant la progastrine montrent une augmentation de leur capacité migratoire en présence des fibroblastes. De plus, nous avons identifié l'implication de différentes chimiokines dans ce processus. Ainsi, nous montrons ici que la progastrine, sécrétée par les cellules épithéliales tumorales, contribue à l'activation des fibroblastes présents dans le stroma associé au cancer et participe au dialogue épithélio-stromal.Colon cancer is the second of cancer related death in western countries. The first cause of this mortality is its highly invasive and metastatic phenotype. Understanding of microenvironment role becomes, these last years, a high stake in pathology fighting. Indeed, tumour and stroma interaction is essential for development, recurrence and tumoral invasion. In this cell compartment, CAF (Cancer associated fibroblasts), majority cellular fraction, are described like regulator of tumoral cell proliferation and survival. These activated fibroblasts are abundant in invasive and metastatic cancer and have an important role in tumoral spreading. Progastrin, digestive prohormone is express in 80 to 90 % of colorectal cancer. It's detects in polyps, tumour and metastases while it's absent in healthy tissue. It's a growth factor for tumoral cells and promotes migration and invasion. During my PhD training, I investigated the role of FAPa, as a putative predictive marker of neoplasia risk in patients presenting with initial hyperplastic polyps. I performed a 10-year retrospective study on patients suffering from hyperplastic polyps. An immunohistochemistry analysis against FAPa (Fibroblast Activation Protein a), a fibroblasts activation marker, was done. I demonstrated that the number of FAPa expressing fibroblasts allows predicting the colorectal neoplasia risk. Indeed, to date, patients with hyperplastic polyp don't benefit of a medical follow-up. Thus this study can allow discriminating patients that have a neoplasia risk from patients with no risk, and in consequence to identify patients that would benefit from a medical follow-up. Moreover, I studied the role of Progastrin and influences on epithelio-mesenchymal dialogue. Using immunohistochemical and biochemical approaches we found that progastrin induces the expression of fibroblast activation markers (aSMA, FAPa) in the normal colon mucosa of progastrin-overexpressing mice as well as in the human colon fibroblast cell line CCD18Co. To investigate the role of progastrin-induced fibroblast activation, we compared the migration of colon epithelial cancer cells expressing or not the hormone in presence or absence of fibroblasts in Boyden chamber. Progastrin-expressing epithelial cells have increased migration capacities in presence of fibroblasts while not difference between the two epithelial cell lines was observed in absence of fibroblasts. Moreover, we identified the implication different chemokines in this process. Thus, here we demonstrate that progastrin, secreted by tumour epithelial cells, contributes to the activation of the fibroblasts present in the cancer-associated stroma and participates to the epithelial-stroma dialogue