Moyamoya Angiopathy, A Finnish Patient Population

Moyamoya disease (MMD) and moyamoya syndrome (MMS), referred to as the moyamoya angiopathy (MMA), is a chronic progressive steno-occlusive angiopathy at the distal portions of internal carotid arteries (ICAs) and their proximal branches, with typical collateral artery formation, called the moyamoya vessels. MMS has similar vascular abnormalities as in MMD, but is associated with other conditions such as Down’s syndrome or neurofibromatosis I (NFI). MMA is more common in East Asia (e.g. Korea and Japan) than in Western countries. Majority of the MMA studies are done in the Asian populations. Typically the clinical presentation age of MMA has a bimodal distribution, and peaks both before the age of 14 and later, at the ages 21-59 years. Women are more affected than men, with a ratio varying from 1:1-3:2. Typical presenting symptoms are ischemic or hemorrhagic strokes, transient ischemic attacks, headaches, and epileptic seizures. In East Asian countries familial form of MMD is more common than in the Western countries and a RNF213 gene has been identified as an important susceptibility gene in East Asian populations. The underlying mechanisms of MMD are still unknown, despite extensive studies. Intimal hyperplasia, medial layer thinness, and the waving of internal elastic lamina are the representative histo-pathological features found in MMD-affected vessels. Revascularization surgery is commonly used to treat MMA, although it does not cure the disease, but it can reduce the risk of an ischemic stroke. Antiplatelet therapy is also commonly used to treat the ischemic form of MMA. For this thesis we collected an MMA database at the Helsinki University Hospital (HUH), including 61 Caucasian patients of Finnish origin treated in the HUH Neurology and Neurosurgery departments between January 1987 and December 2014. The aim of the first study (I) was to investigate the prevalence of MMA in Finland, and the type of the disease, i.e. the clinical manifestations, and treatments used. The incidence of MMA in the HUH district was 0.14 per 100 000. The prevalence in the HUH district was 2.38 per 100 000 in year 2014. There was a female predominance found (ratio 4.5:1). At the time of the diagnosis, 10 patients were children. The most common clinical manifestations were ischemic stroke (51%), hemorrhagic stroke (13%), and headaches (11%). Twenty-six patients underwent revascularization surgery. Seventy percent of the patients were on antithrombotic medication. In the second (II) study our aim was to study the long term prognosis of MMA in the Finnish patient population including all 61 patients of the HUH-MMA registry. The mean follow-up period was 9.5 years. Patient-years summed up to 581. Two-thirds of the patients had no new vascular events during the follow-up period. Eight patients had an ischemic and five patients had a hemorrhagic stroke during the follow-up. The average annual rate of a recurrent stroke from the first event for all the study subjects was 3.5%. Two patients died during the follow-up period. Cause of death was intracerebral hemorrhage in both cases. Patients reported significantly poorer physical and psychological health aspects of quality of life when compared to the general Finnish population. In the third (III) study we performed a follow-up brain MRI and MRA to detect potential radiological changes over time. The mean follow-up time was 64 months between these two MRI/MRA imaging time points and we found new ischemic or hemorrhagic lesions only in one patient. All unilateral cases remained unilateral in the radiological follow-up study including 32 of our registry patients. Ivy sign was observed in 22%, cerebral microbleeds in 6% and white matter lesions in 9% of the patients. The phenotype of MMD in Finland confirms occurrence of the Western phenotype of the disease, with a disease course rather benign in the Finnish patient population, despite the less common, hemorrhagic form, which has a higher mortality.Moyamoya-tauti (MMT) on harvinainen, etiologialtaan tuntematon aivovaltimoiden sairaus, joka altistaa aivoinfarkteille ja aivoverenvuodoille. Siinä verisuonen seinämän sisimmän kerroksen paksuuntuminen johtaa etenevään aivovaltimoiden ahtautumiseen ja tukkeutumiseen. Muutokset esiintyvät tyypillisesti sisemmässä kaulavaltimossa sekä keskimmäisen että etummaisen aivovaltimon tyvialueella. Valtimomuutoksia esiintyy myös taka-aivoverenkierrossa, mutta tämä on harvinaisempaa kuin etuaivoverenkierron muutokset. Muutokset voivat esiintyä aivovaltimoissa yksipuoleisina tai molemminpuolisina. Suonten vähitellen tapahtuva tukkeutuminen johtaa kollateraalisuonten kehittymiseen ja nämä suonet näyttävät angiografiassa savupilveltä (japaniksi moyamoya). Tauti on yleisempi Aasiassa ja naisilla. Taudissa on tyypillisesti kaksi esiintymishuippua, toinen alle 14-vuotiailla lapsilla ja toinen noin 21-59 vuoden iässä. Moyamoya-syndroomassa (MMS) samanlaiset valtimomuutokset esiintyvät yhdessä jonkin muun oireyhtymän tai sairauden kanssa, kuten neurofibromatoosi I:n tai Downin oireyhtymän kanssa. Hoitona käytetään joissakin tilanteissa aivosuonten ohitusleikkausta. Länsimaissa tautia on tutkittu paljon vähemmän kuin Aasian maissa ja aikaisempaa tutkimusta Suomessa ei ole tehty lainkaan. On esitetty, että länsimaiseen taudinkuvaan kuuluu myöhäisempi taudin alkamisikä ja painottuminen vielä enemmän naissukupuoleen kuin aasialaisessa taudinkuvassa. Tässä väitöskirjassa tutkittiin taudin esiintymistä, taudinkuvaa, hoitokäytäntöjä, taudin ikä- ja sukupuolijakaumaa, radiologisia sekä kliinisiä ilmentymiä, neuropsykologista oirekuvaa sekä pitkäaikaisennustetta suomalaisessa väestössä. Tutkimuksessa oli mukana 61 potilasta, joita oli hoidettu HUS:ssa tammikuun 1987 ja joulukuun 2014 välisenä aikana. Tutkimusta varten käytiin läpi potilaiden sairaskertomukset, tavattiin ne potilaat, jotka tavoitettiin ja jotka olivat halukkaita osallistumaan seurantatutkimukseen. Tavatuille potilaille tehtiin myös neuropsykologinen tutkimus. Osana väitöskirjatutkimusta HUS-alueella asuville potilaille tehtiin sekä aivojen että aivo- ja kaulaverisuonten magneettikuvantaminen. Kaikki tutkimuksessa olevat potilaat olivat suomalaista syntyperää. Ensimmäisessä osatyössä todettiin taudin olevan Suomessa harvinainen. MMT:n ilmaantuvuus oli HUS:n erva-alueella 0,14/100000. Vuonna 2014 taudin esiintyvyys oli HUS:n erva-alueella 2,38/100000. Tutkimuksessa oli mukana 61 potilasta koko Suomesta ja näistä 10 oli sairastuessaan lapsia, 50 (82 %) naisia ja kolmella potilaalla oli MMS (yksi neurofibromatoosi I ja kaksi Downin syndroomaa). Naisten suhteellinen osuus (4,5:1) oli suurempi kuin Aasian maissa (1:1 -2,8:1) ja suurempi kuin yleensä länsimaissa, mutta lähellä saksalaisessa populaatiossa todettua osuutta (4,25:1). Keski-ikä diagnoosivaiheessa oli aikuisilla 40,2 v (+/- 13,5 v) ja lapsilla 7,9 v (+/-3,9 v). Yleisimmät ensioireet olivat aivoinfarkti (51 %), aivoverenvuoto (13 %) ja päänsärky (11 %). Aivoinfarktit olivat tyypiltään aivokuoren infarkteja, syvän aivoalueen infarkteja ja vedenjakaja-alueen infarkteja. Aivoverenvuodoista yleisimpiä olivat syvät aivoverenvuodot ja näistä 1/3 oli pelkästään aivokammioihin vuotaneita. Aivoverenvuoto oli yleisempi miehillä kuin naisilla (27 % vs. 10 %). Kymmenellä prosentilla todettiin aivovaltimopullistumia. Oireettomia potilaita oli 11 %. Kaikilla potilailla todettiin suonimuutoksia etuaivoverenkierrossa, mutta taka-aivoverenkierrossa muutoksia oli vain 13 %:lla. MMT esiintyi yksipuolisena 23 %:lla potilaista. Familiaalista tautimuotoa ei todettu. 26 potilaalle oli tehty aivovaltimoiden ohitusleikkaus ja yleisin leikkausmenetelmä oli suora ohitusleikkaus. Suurimmalla osalla potilasta oli käytössään pieniannoksinen asetyylisalisyylihappolääkitys. Toisessa osatyössä seurattiin saman potilasaineiston pitkäaikaisennustetta keskimäärin 9,5 vuoden ajan (vaihteluväli 1,3 -35,4 v; 581 potilasvuotta). Kaksi potilasta kuoli seuranta-aikana aivoverenvuotoon ja heistä toiselle oli tehty aivovaltimoiden ohitusleikkaus 4 vuotta aiemmin. Kolmen prosentin kuolleisuus on suurin piirtein samaa luokkaa, tai jopa hieman vähemmän kuin on raportoitu muissa aineistoissa. 2/3 potilaista ei saanut seurannassa uusia tapahtumia. Kahdeksan (13,1 %) potilasta sai seurannassa uuden aivoinfarktin ja viisi potilasta (8,2 %) sai uuden aivoverenvuodon. Keskimääräinen uuden tapahtuman riski oli 3,5 % vuosittain. Ohitusleikattujen ja leikkaamattomien potilaiden välillä ei ollut eroa uusintatapahtumissa. Seitsemällä potilaalla (11,5 %) todettiin oireeton suonimuutosten eteneminen kuvissa. Seuranta-aikana yksi MMS eteni molemminpuoliseksi taudiksi. 3/8 (37,5 %) potilaista, joiden ensioire oli aivoverenvuoto, sai uuden aivoverenvuodon seurannan aikana. 6/31 (19,4 %) potilaista, joiden ensioire oli aivoinfarkti, sai seurannassa uuden aivoinfarktin. 59 % potilaista oli työelämässä seurantajakson lopussa, 32 % työkyvyttömyyseläkkeellä, 5 % eläkkeellä ja 3 % sairaslomalla. Potilaat raportoivat fyysisen ja psyykkisen elämänlaatunsa huonommaksi verrattuna terveisiin kontrollihenkilöihin ja 56 % potilaista raportoi mielialansa alentuneeksi. Kolmannessa osatyössä selvitettiin potilaiden magneettikuvalöydöksiä kontrollikuvauksella. 32 potilasta kuvattiin tutkimusta varten magneettilaitteella ja näitä kuvia verrattiin aiemmin otettuihin kuviin. Tämä nk. seurantakuvaus tehtiin keskimäärin 103 kuukautta diagnoosin asettamisen jälkeen ja keskimäärin 64 kuukautta edellisen kuvauksen jälkeen. Akuutteja löydöksiä ei todettu. Yhdellä potilaalla todettiin ilmaantuneen oireeton vuodon jälki edellisen kuvauksen jälkeen. Ivy sign–muutos todettiin 22 %:lla, 6 %:lla todettiin jälkiä mikroverenvuodoista ja 9 %:lla valkean aivoaineen muutoksia. Nämä ovat kaikki tyypillisiä, aiemmin kuvattuja kuvalöydöksiä MMT:ssa ja MMS:ssa. Viidellä potilaalla oli oireeton tauti, joka pysyi oireettomana seuranta-ajan. Oireettomilla potilailla ei ollut valkean aivoaineen muutoksia, mutta yhdellä todettiin mikroverenvuodon jälkiä ja toisella ivy-sign. Tämän kuvantamisseurannan aikana yksikään yksipuolinen tauti ei edennyt molemminpuoliseksi taudiksi. Kuten osasimme odottaa, MMT ja MMS ovat Suomessa harvinaisia. Vaikuttaa siltä, että suomalaisessa väestössä taudinkuva muistuttaa ja tukee ajatusta länsimaalaisesta tautimuodosta. Taudinkulku suomalaisessa väestössä vaikuttaa lievältä lukuun ottamatta harvinaisempana esiintyvää vuotoina ilmaantuvaa tautimuotoa, johon liittyy korkeampi kuolleisuus. Tutkimuksemme toi uutta tietoa taudista Suomessa ja, koska tautia on tutkittu hyvin vähän länsimaissa, tuo tämä tutkimus myös kansainvälisesti merkittävän lisän moyamoya-taudin ja -syndrooman tutkimukseen