OTTIMIZZAZIONE DEL PROFILO FARMACOCINETICO DELLA PALMITOILETANOLAMIDE PER APPLICAZIONE TOPICA: PROFARMACI DERMICI, CO-DRUGS E NANOCARRIERS LIPIDICI

La palmitoiletanolamide (PEA), rappresenta un candidato ideale per il trattamento di patologie cutanee ad eziologia infiammatoria quali dermatiti, psoriasi e lesioni, sia in ambito umano che veterinario. Preparazioni topiche a base di PEA e di suoi analoghi semi-sintetici sono già, attualmente, in commercio. La difficoltà principale, nel loro impiego, nasce dal poco favorevole profilo farmacocinetico dimostrato. Per ottenere un effetto duraturo sono necessarie diverse applicazioni quotidiane con i relativi problemi legati alla compliance dei pazienti. Al fine di ottimizzare il profilo farmacocinetico di PEA per applicazione cutanea, in questo lavoro di tesi è stata sintetizzata una piccola libreria di pro-drugs e co-drugs della Palmitoiletanolamide, nonchè sono stati formulati dei nanocarrier lipidici. I profarmaci dermici sono stati sintetizzati adoperando i polietilenglicoli come promoiety ad effetto promotore di penetrazione. I profarmaci sintetizzati sono stati caratterizzati mediante spettroscopia di massa ed NMR. Tre differenti polietilenglicoli (Dietilen- trietilen- e tetraetileglicole) sono stati testati per verificarne le capacità di incremento della permeazione cutanea e prolungamento dell’effetto terapeutico. Al fine di verificare l’influenza del gruppo spaziatore, sul profilo di permeazione, differenti spaziatori sono stati inseriti tra la molecola d’origine e la promoiety polietilenglicolica. Su questi derivati, sono stati svolti dei saggi farmacologici atti a determinarne l’effetto antiiperalgesico e antiinfiammatorio dopo applicazione topica su modelli murini. Nello stesso tempo, sono stati effettuati dei saggi di permeazione cutanea ex-vivo e le molecole sono state sottoposte a studi di idrolisi chimica, in vitro, e di idrolisi enzimatica, in silico. Oltre ai profarmaci, 3 co-drug sono stati sintetizzati, legando la PEA a tre molecole a potenziale azione sinergica: l’acido butirrico, l’acido traumatico ed il mentolo. Tali molecole sono state sottoposte a saggi farmacologici di funzionalità in modelli di wound healing in vitro e modelli di iperalgesia meccanica ed allodinia da freddo in vivo. L’ultima parte di questo progetto di ricerca è stata rivolto alla formulazione di nanocarriers lipidici contenenti PEA. Sui nanocarriers formulati sono stati effettuati saggi di stabilità, di analisi dimensionale e morfologica. Saggi di permeazione cutanea in vitro, ne hanno testato l’efficacia nella veicolazione della PEA per via transdermica. Studi in vivo su modelli murini di infiammazione cutanea ne hanno verificato l’efficacia terapeutica