Total synthesis of the marine alkaloid : Wakayin and study of analogues with potential immunotherapeutic activity

Les alcaloïdes marins Wakayine et Tsitsikammamine appartiennent à la famille des 1,3,4,5-tétrahydropyrrolo[4,3,2-de] quinolines. Récemment, certains analogues de ces molécules ont été décrits comme inhibant l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO1), une enzyme impliquée dans la capacité qu'ont certaines tumeurs à supprimer une grande partie de la réponse immunitaire potentielle. Ainsi, l'IDO1, de même que la tryptophane-2,3-dioxygénase (TDO), qui est une enzyme apparentée catalysant la même réaction, sont des cibles thérapeutiques potentielles dans la lutte contre le cancer. L'étude réalisée pour mettre au point une synthèse totale de la wakayine est décrite. Les différentes stratégies envisagées sont basées sur la construction d'un motif bis-pyrroloquinone : la première fait intervenir une réaction d'addition de Michael entre une 3-éthylamine-indoledione diversement protégée et une β-hydroxyamine, la deuxième qui constitue une voie originale pour aboutir au motif bispyrroloquinone met en jeu une indoledione et la methyltryptamine et la troisième consiste en la condensation d'un acétal sur une 6-benzyl-3-substituée-indoledione. Sur la base d'une étude structurale complète d'IDO1 et d'une étude de docking, des inhibiteurs potentiels ont été préparés. Leur capacité à inhiber IDO1 et TDO a été évaluée avec un test cellulaire. Certains composés présentent des activités intéressantes.The marine alkaloids Wakayin and Tsitsikammamine belong to the 1,3,4,5-tetrahydropyrrolo [4,3,2-de] quinoline family. Recently, some analogues of these molecules have been described as inhibiting indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO1), an enzyme involved in the ability of some tumors to suppress most of immune response. Thus, IDO1, along with tryptophan-2,3-dioxygenase (TDO), a related enzyme catalyzing the same reaction, are potential therapeutic targets in the fight against cancer. The study carried out to develop a total synthesis of wakayin is described. The various strategies considered are based on the construction of a bis-pyrroloquinone unit: the first involves a Michael addition reaction between a 3-ethylamine-indoledione variously protected and a β-hydroxyamine, the second which constitutes an original route to end up with the bispyrroloquinone unit involves an indoledione and methyltryptamine and the third consists of the condensation of an acetal on a 6-benzyl-3-substituted-indoledione. Based on a comprehensive structural study of IDO1 and a docking study, potential inhibitors have been prepared. Their ability to inhibit IDO1 and TDO was evaluated in a cellular test. Certain compounds exhibit interesting activities