Transcriptomic and epigenetic signature analysis of hepatocellular carcinomas

Élucider les processus transcriptionnels et épigénétiques dérégulés dans les cancers est fondamental pour mieux comprendre les voies biologiques impliquées et proposer une thérapie adaptée au phénotype moléculaire de chaque tumeur. Les approches classiques de classification non supervisée définissent des groupes moléculaires principaux pour chaque type tumoral. Cependant, ces méthodes, appliquées à des tumeurs complexes comme le carcinome hépatocellulaire (CHC), le 3ème cancer le plus mortel au monde, définissent des groupes qui restent relativement hétérogènes et ne reflètent qu’imparfaitement la diversité des mécanismes biologiques à l’œuvre dans ces tumeurs. Au cours de ma thèse, j’ai développé une stratégie d’analyses innovante, basée sur l’analyse en composantes indépendantes (ACI), pour extraire des signatures de processus biologiques précis à partir de grands jeux de données transcriptomiques et épigénétiques. Grace à cette nouvelle approche, j’ai identifié des groupes de gènes co-régulés, associés à des phénotypes ou altérations moléculaires précises. De même, l’analyse en composantes indépendantes du méthylome de 738 CHC m’a permis d’isoler 13 signatures épigénétiques stables, préférentiellement actives dans certaines tumeurs et certains sites CpG. Ces signatures incluent des signatures de méthylation précédemment associées au vieillissement et au cancer, mais aussi de nouvelles signatures d'hyper- et d'hypométhylation liées à des événements « drivers » et sous-groupes moléculaires spécifiques. Ces résultats nous éclairent sur la diversité des mécanismes moléculaires impliqués dans la carcinogenèse hépatique. Les outils d’analyse biostatistique innovants que j’ai développés ont été incorporés dans un package R librement utilisable par la communauté scientifique.Elucidating deregulated transcriptional and epigenetic processes in cancers is fundamental to better understand the biological pathways involved and to propose a therapy adapted to the molecular phenotype of each tumor. Classical unsupervised classification approaches define, for each tumor type, the main molecular groups. However, these methods, applied to complex tumors such as hepatocellular carcinoma (HCC), the 3rd cause of cancer-associated mortality worldwide, define groups that remain relatively heterogeneous and only imperfectly reflect the diversity of biological mechanisms at work in these tumors. During my PhD, I developed a, innovative strategy involving independent component analysis (ICA) to extract signatures of precise biological processes in large transcriptomic and epigenetic tumor data sets. This new approach allowed me to identify groups of co-regulated genes associated with specific phenotypes or molecular alterations. Similarly, independent component analysis of the methylomes of 738 HCC revealed 13 stable epigenetic signatures preferentially active in specific tumors and CpG sites. These signatures include signatures previously associated with ageing and cancer, but also new hyper- and hypomethylation signatures related to specific driver events and molecular subgroups. The work presented in this thesis sheds light on the diversity of molecular processes remodeling liver cancer transcriptomes and methylomes, improve the understanding of the molecular mechanisms involved in hepatic carcinogenesis and provides a statistical framework to unravel the signatures of these processes