Investigation of pathogenic mutations by whole exome sequencing analyses of large cohorts of patients : application to tuberculosis

Le cadre général de mon projet se situe dans la recherche de gènes contribuant à la prédisposition ou à la résistance à la tuberculose en se servant des exomes non seulement de patients tuberculeux mais aussi de ceux de patients MSMD. Il s’agit en particulier de comprendre pourquoi, lorsque des individus sont infectés par M. tuberculosis, certains (~10%) vont développer la maladie clinique (qui peut être plus ou moins sévère) alors que d’autres (~90%) ne présentent aucune symptomatologie (infection latente). Nous décrivons dans cette thèse la découverte d’une nouvelle étiologie génétique du MSMD au sein du gène IFNG, gouvernant le seul axe immunologique de défense anti-mycobactérienne connu. Nous rapportons aussi la première étiologie monogénique relativement commune de la tuberculose. Cette découverte est un des premiers exemples faisant le lien entre étiologies monogéniques à effets forts et variants communs obtenus par analyses GWAS. Compte tenu de l’histoire de la tuberculose, ce variant aurait pu être responsable à lui tout seul de la mort de 10 millions d’individus au cours des 2,000 dernières années. Finalement, nous étendons l’horizon d’étude de la tuberculose par la recherche d’étiologies digéniques à partir du développement d’une nouvelle méthode statistique. Elle est appropriée à l’étude de maladies dites monogéniques qui ne sont pourtant pas complètement expliquées par une seule lésion monogénique. La robustesse et la puissance de cette approche à identifier des interactions entre deux régions génétiques indépendantes ont été démontrées et réalisées tant sur des données simulées comme sur des données réelles (craniosynostose).The thesis aimed at finding new genetic etiologies of tuberculosis disease using whole exome sequencing data of tuberculosis patients as well as MSMD patients. Since the beginning of the XXth century researchers have tried to understand why infected individuals would (~10%) in some cases develop diseases while others (~90%) would remain asymptomatic. We herein describe the first genetic etiology of MSMD in the IFNG gene, the core gene controlling host’s immune systeme against mycobacterial infections. We also describe the first common monogenic etiology of tuberculosis in the TYK2 gene, bridging the gap between monogenic variants with strong effect and more common variants obtained with GWAS. Looking back at the history of TB, it would be estimated that about 10 million people died due to this one TYK2 mutation. We finally expanded the study of the genetics of tuberculosis by developing a new methodology to study digenic effects on disease susceptibility. It is in particular appropriate to the study of so far assumed monogenic diseases that are not fully explained by a monogenic lesion. Robustness and power of this approach to find interaction between independent genomic regions were shown in both extensive simulated data and real exome data (craniosynostosis)