Prevalence of Thrombogenic Risk Factors in the Portuguese population and Identification of High-risk Individuals in Portugal

Dissertação de mestrado em Ciências Biofarmacêuticas, apresentado à Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, 2020. Defendida e aprovada a 16 de junho de 2020Trabalho de investigação realizado no Departamento de Promoção da Saúde e Prevenção de Doenças Não Transmissíveis do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, Grupo de Investigação Cardiovascular (setembro 2018 – fevereiro 2020).Orientadora: Ana Catarina Alves - (Departamento de Promoção da Saúde e Prevenção de Doenças Não Transmissíveis do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge); co-orientadora: Prof Isabel Antolin Rivera (Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa).Introdução: A trombose é uma patologia comum e complexa, referente à formação de um coágulo que dificulta o normal fluxo sanguíneo. Sob condições normais, os mecanismos procoagulantes, anticoagulantes e fibrinolíticos regulam a hemostasia para evitar a formação patológica destes coágulos. No entanto, alterações nos genes de proteínas envolvidas direta ou indiretamente na regulação hemostática podem levar a um aumento anómalo da coagulação e a uma maior predisposição da formação de coágulos obstrutivos. Esta condição é conhecida como trombofília e descreve um estado de hipercoagulabilidade responsável pelo desenvolvimento de eventos trombóticos que comprometem a vida (como o enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e embolia pulmonar) e que geralmente se desenvolvem na presença de um ou mais fatores de risco herdados (variantes genéticas) e ambientais (adquiridos). A trombose tem, portanto, uma origem multifatorial causada pela interação destes fatores de risco herdados e/ou outros adquiridos (tabagismo, gravidez, uso de contracetivos orais e terapia hormonal), que podem coexistir no mesmo indivíduo e conferir um risco contínuo ao longo da vida. Devido ao seu estado adquirido de hipercoagulabilidade, as grávidas apresentam ainda um risco acrescido à manifestação de tromboses, traduzido pela ocorrência de abortos espontâneos recorrentes. Através da eliminação de fatores de risco adquiridos é possível prevenir (até certo ponto) o desenvolvimento de trombose. É assim importante conhecer o perfil genético da população de forma a reunir dados que permitam a identificação de indivíduos de alto risco e antecipar a ocorrência destes eventos, bem como desenvolver medidas preventivas dirigidas aos mesmos. Os objetivos deste projeto são então estimar a prevalência das variantes trombogénicas FV G1691A (FV Leiden), FII G20210A, AT Cambridge II, PAI-1 4G/5G, MTHFR C677T e MTHFR A1298C na população portuguesa, estabelecer associações entre a presença destas variantes genéticas e outros fatores de risco adquiridos no desenvolvimento de eventos trombóticos e identificar grupos de indivíduos de alto risco em Portugal. Introduction: Thrombosis is a pathology in which a blood clot (thrombus) hampers the normal blood flow to a tissue. Under normal conditions, procoagulant, anticoagulant and fibrinolytic pathways regulate hemostasis to avoid pathological clot formation. However, changes in the genes encoding proteins, directly or indirectly involved in hemostatic regulation, can lead to enhanced abnormal blood coagulation, resulting in an increased disposition to the formation of obstructive clots, known as thrombophilia. This state of hypercoagulability is responsible for the development of life-threatening thromboembolic events (like myocardial infarction, ischemic stroke and pulmonary embolism), which usually develop when one or more of both genetic (inherited) and environmental (acquired) risk factors come into play. Pregnant women are also at major risk to manifest thrombosis by recurrent spontaneous abortion episodes. Thus, thrombosis results from the interplay of inherited DNA changes and/or acquired risk factors (cigarette smoking, pregnancy and oral contraceptive or hormone therapy use) that may coexist in the same individual; however, it is preventable. Hence, it is important to recognize the genetic thrombogenic profile of the population to assemble data for identification of high-risk individuals and to develop local guidelines for prevention. With this in mind, this project aims to estimate the prevalence of the FV G1691A (FV Leiden), FII G20210A, AT Cambridge II, PAI-1 4G/5G and MTHFR C677T and A1298C thrombogenic variants in the Portuguese population, to establish associations between the presence of these genetic variants and the presence of other increasing risk factors in the development of thrombotic-related events and to identify groups of high-risk individuals in Portugal.Introduction: Thrombosis is a pathology in which a blood clot (thrombus) hampers the normal blood flow to a tissue. Under normal conditions, procoagulant, anticoagulant and fibrinolytic pathways regulate hemostasis to avoid pathological clot formation. However, changes in the genes encoding proteins, directly or indirectly involved in hemostatic regulation, can lead to enhanced abnormal blood coagulation, resulting in an increased disposition to the formation of obstructive clots, known as thrombophilia. This state of hypercoagulability is responsible for the development of lifethreatening thromboembolic events (like myocardial infarction, ischemic stroke and pulmonary embolism), which usually develop when one or more of both genetic (inherited) and environmental (acquired) risk factors come into play. Pregnant women are also at major risk to manifest thrombosis by recurrent spontaneous abortion episodes. Thus, thrombosis results from the interplay of inherited DNA changes and/or acquired risk factors (cigarette smoking, pregnancy and oral contraceptive or hormone therapy use) that may coexist in the same individual; however, it is preventable. Hence, it is important to recognize the genetic thrombogenic profile of the population to assemble data for identification of high-risk individuals and to develop local guidelines for prevention. With this in mind, this project aims to estimate the prevalence of the FV G1691A (FV Leiden), FII G20210A, AT Cambridge II, PAI-1 4G/5G and MTHFR C677T and A1298C thrombogenic variants in the Portuguese population, to establish associations between the presence of these genetic variants and the presence of other increasing risk factors in the development of thrombotic-related events and to identify groups of high-risk individuals in Portugal.N/