Analyse longitudinale des données de qualité de vie relative à la santé en cancérologie : vers une standardisation de la méthode du temps jusqu’à détérioration

The purpose/aim of this thesis is to contribute to the analysis and comparison of PROs (« patient-reported outcomes ») data in oncology clinical trials. The interpretation of such results remains complex and unstandardized. One of the many ways to carry out a longitudinal analysis of PRO data is the time to deterioration (TTD) approach. Within of the scope of this project, some of the research examined which definitions of TTD are used and pointed out that some recommendations have not been followed. Moreover, due to the variability of the definitions in use, the comparison of various results from clinical trials is compromised. A clear definition of what is considered to be a « deterioration » is required for the TTD approach. It will depend on many criteria such as the location of the cancer, the therapeutic setting, the reference score, the minimal important difference perceived by the patient, as well as on censoring rules. Two SAS macros were developed on the TTD method as a way to optimize and harmonize the TTD definitions that are being used, as well as to be able to have comparable results and consequently a way to help standardize those definitions. In this perspective, a study conducted on a cohort of adjuvant breast cancer patients led to more focus on the first deterioration of the patient and the management of non-randomization at baseline. In parallel, this method was also implemented for a randomized phase II trial on patients with metastatic pancreatic cancer. During this trial, the impact of the occurrence of missing data at baseline was handled by applying a multiple imputation based on the Markov Chain Monte Carlo method. These works highlight the need to continue developing a consensus for the longitudinal analysis of PROs data in oncology clinical trials.Cette thèse a pour but d’apporter une contribution à l’analyse et la comparaison des données de PROs (« patient-reported outcomes » ou « résultats rapportés par le patient ») dans les essais cliniques en cancérologie, dont l’interprétation reste complexe et non standardisée. Parmi les nombreuses méthodes proposées pour l’analyse longitudinale des données de PROs, figure l’approche du temps jusqu’à détérioration (TJD). Dans le cadre de ce projet, des travaux menés ont fait l’état des définitions du TJD utilisées et mettent en évidence que certaines recommandations n’ont pas été suivies. De plus, la variabilité des définitions utilisées compromet la comparaison des résultats entre les essais cliniques. L’approche du TJD nécessite une définition claire de ce qui est considéré comme une « détérioration », et cela dépendra à la fois de la localisation cancéreuse, de la situation thérapeutique, du score de référence, de la différence minimale cliniquement importante perçue par le patient, ainsi que des règles de censure. Dans l’optique d’optimiser et d’harmoniser les définitions utilisées du TJD, afin d’avoir des résultats comparables, deux macros SAS ont été créées sur la méthode du TJD afin de standardiser les définitions utilisées par la communauté. S’inscrivant dans cette trajectoire, une étude menée sur une cohorte de patientes atteintes d’un cancer du sein en situation adjuvante a conduit à s’intéresser à la première détérioration du patient et à la gestion de l’absence de randomisation à l’inclusion. En parallèle, cette méthode a également été appliquée dans un essai de phase II randomisé chez des patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique. L’impact de l’occurrence des données manquantes à l’inclusion dans cet essai a été traité en appliquant une imputation multiple utilisant la méthode de Monte-Carlo par chaînes de Markov. Ces travaux soulignent le besoin de continuer la création de consensus pour l’analyse longitudinale des données de PROs dans les essais cliniques en cancérologie