Inhibition des caspases

Les caspases sont une famille de cystéines protéases bien connues pour leurs rôles centraux au cours de l’apoptose et de l’inflammation. Elles interviennent aussi dans des voies de mort cellulaire régulées non-apoptotiques, et contribuent à de très nombreux mécanismes physiologiques. Le développement d’approches thérapeutiques ciblant les caspases a engendré un fort intérêt industriel dès les années 1990, suscitant d’intenses recherches sur les mécanismes biologiques, et conduisant à la mise au point de nombreux inhibiteurs synthétiques. La plupart de ces inhibiteurs sont des dérivés de peptides, ou mimétiques, capables d’interagir avec le site actif des caspases. Cependant, la conservation structurelle observée entre les différentes caspases est un défi pour le développement d’inhibiteurs sélectifs. À ce jour, cinq inhibiteurs de caspases ont été évalués pour leur efficacité clinique, mais aucune autorisation de mise sur le marché n’a été délivrée à ce jour. Contrairement aux présomptions initiales, les inhibiteurs sélectifs de la Caspase-3 n’ont pas atteint le stade d’essais cliniques, alors que le QPI-1007, un siARN dirigé contre la Caspase-2, a fait l’objet d’une étude clinique de phase III pour le traitement de neuropathies optiques ischémiques