Effects of the exposure to the hipolipemiant agent rosuvastatin on female Wistar rats reproductive function

Orientador: Wilma De Grava KempinasDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: As estatinas correspondem a uma classe de fármacos que atuam de maneira inibitória sobre a enzima HMG-CoA redutase, a qual tem papel crucial na biossíntese do colesterol. Contudo, estudos conduzidos por nosso Laboratório têm mostrado que a exposição à rosuvastatina, uma estatina de última geração, durante a pré-puberdade, está associada com desordens na função reprodutiva de ratos machos. Além disso, dados referentes aos efeitos da exposição à rosuvastatina sobre a esfera reprodutiva feminina são escassos. Assim, o presente trabalho investigou os possíveis efeitos estrogênicos e anti-estrogênicos, bem como as alterações reprodutivas resultantes da exposição prolongada de ratas à rosuvastatina. Também foram avaliados os possíveis efeitos que a rosuvastatina pode ter sobre a contratilidade uterina ex vivo e in vitro. Para os ensaios in vivo, ratas Wistar foram alocadas em três diferentes grupos experimentais: controle, tratado com solução salina; tratadas com rosuvastatina nas doses de 3 e 10 mg / Kg / dia. Os tratamentos foram realizados diariamente e por via oral, desde a pré-puberdade, e se encerraram na fase de estro de dois diferentes períodos: após a instalação da puberdade, e na idade adulta. Não foram encontradas alterações quanto à idade de instalação da puberdade, nos níveis hormonais, no peso de órgãos, em parâmetros histológicos ovarianos e uterinos e no desempenho reprodutivo. Por outro lado, a exposição à rosuvastatina está associada com ciclos reprodutivos mais curtos, fêmeas menos receptivas ao acasalamento, além de redução dos pesos e placentário. Para o teste de estrogenicidade in vivo realizou-se o teste uterotrófico, com as mesmas doses utilizadas anteriormente, no entanto, nenhum sinal de estrogenicidade ou anti-estrogenicidade foi observado. Nos ensaios ex vivo (doses de 0, 3 e 10 mg / Kg / dia de rosuvastatina) em in vitro (concentrações de 0, 1, 10 e 100 µg / mL de rosuvastatina) com a rosuvastatina sobre a atividade contrátil uterina, realizado também com ratas Wistar, observou-se que este composto é capaz de modular o perfil contrátil do útero tanto em período não-gravídico, quanto em período gravídico. Assim, a exposição à rosuvastatina, nessas condições experimentais, promoveu alguns efeitos deletérios na função reprodutiva e na fisiologia uterina de ratas Wistar, possivelmente por interferência na sinalização hormonal e por efeitos promovidos de forma direta e/ou indireta desta estatina em tecidos reprodutivos desses animais.Abstract: Statins are a class of drugs that act inhibiting the enzyme HMG-CoA reductase, which plays a crucial role in cholesterol biosynthesis. However, studies conducted by our laboratory have shown that exposure to rosuvastatin, a last generation statin, during pre-puberty, is associated with disorders in the reproductive function of male rats. In addition, data regarding the effects of rosuvastatin exposure on the female reproductive sphere are scarce. Thus, the present study investigated the possible estrogenic and anti-estrogenic effects, as well as reproductive alterations resulting from prolonged exposure of female rats to rosuvastatin. The possible ex vivo and in vitro effects that rosuvastatin have on uterine contractility were also evaluated. For in vivo assays, female Wistar rats were allocated into three different experimental groups: control group, treated with saline solution; and two groups treated with rosuvastatin at doses of 3 and 10 mg / kg / day. The treatments were performed daily and orally, since pre-puberty, and ended in the estrus phase of two different periods: after the onset of puberty, and in adulthood. No changes were found regarding the age of puberty onset, reproductive hormone levels, organ weights, ovarian and uterine histological parameters and reproductive performance. On the other hand, exposure to rosuvastatin is associated with shorter reproductive cycles, females less receptive to mating, and reduced hypophysary and placental weights. For the in vivo estrogenicity assessment, the uterotrophic assay was performed with the same doses previously used, however, no sign of estrogenicity or anti-estrogenicity was observed. In ex vivo (rosuvastatin at doses of 0, 3 and 10 mg / kg / day) and in vitro (rosuvastatin at concentrations of 0, 1, 10 and 100 µg / mL) assays with rosuvastatin on uterine contractile activity, also performed with Wistar rats, it was observed that this compound is capable to modulate the contractile profile of the uterus in both non-gravid and gravid periods. Thus, exposure to rosuvastatin, in these experimental conditions, promoted some deleterious effects on reproductive function and uterine physiology of Wistar rats, possibly due to interference with hormonal signaling, and directly and / or indirectly effects of this statin on reproductive tissues of these animals.MestradoBiologia CelularMestre em Biologia Celular e Estrutural133089/2018-5CNP