Warianty genetyczne w polskiej populacji pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym – sekwencjonowanie genów BMPR2, ALK1 i ENG.

Background: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease with a very serious prognosis. It seems that mutations in genes related to transforming growth factor-b signalling pathway are often related to the development of the disease. No study covers this problem in a Polish population. Aim: To screen for genetic mutations in a Polish cohort of patients with pulmonary hypertension, especially with idiopathic PAH, treated in a single hospital in Poland. Methods: DNA sequencing method was used. Samples from 50 patients with pulmonary hypertension were screened for mutations in type 2 bone morphogenetic protein receptor of the transforming growth factor-b superfamily gene (BMPR2). Samples from 20 patients with idiopathic PAH (11 men, mean age 55 years) were also screened for mutations in activin A receptor-like type 1 gene (ALK1) and endoglin gene (ENG). Results: No genetic variations were found for the BMPR2 gene. In all 20 samples from idiopathic pulmonary hypertension patients we found heterozygosity of single nucleotide polymorphism (SNP) rs 372023206 in ALK1 gene. Three samples from these patients showed variations of ENG gene: we found one sample with heterozygosity of SNP rs 200525684, one with heterozygosity of SNP rs 3739817, and one with both. Conclusions: We detected benign polymorphisms or genetic variants of unknown importance. It is possible that the Polish population of PAH patients differs from the previously described populations of other countries in terms of the frequency and importance of mutations in BMPR2, ALK1 and ENG genes.Wstęp Tętnice nadciśnienie płucne (pulmonary arterial hypertension - PAH) to rzadka, ciężka choroba z bardzo poważnym rokowaniem. Jej patogeneza pozostaje niejasna.Na podstawie dotychczasowych badań wydaje się, że w rozwoju PAH szczególnie ważną rolę odgrywają mutacje genów kodujących białka związane ze szlakiem sygnałowym transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-beta). Do tej pory nie przeprowadzano jednak skriningu genetycznego, który mógłby wykazać rozpowszechnienie takich mutacji w polskiej populacji chorych z PAH. CelCelem niniejszej pracy było zbadanie w grupie osób leczonych w pojedynczym referencyjnym ośrodku w Polsce, jaka jest częstość występowania mutacji w trzech genach najczęściej łączonych z patogenezą PAH. MetodyWykorzystano metodę sekwencjonowania DNA z zastosowaniem reakcji łańcuchowej polimerazy. Próbki materiału genetycznego pobrano od pięćdziesięciu chorych z nadciśnieniem płucnym o różnej etiologii. Do badania włączono dwadzieścia osób z idiopatycznym PAH (główna grupa badana), dziesięć osób z zespołem Eisenmengera oraz dwadzieścia z nadciśnieniem płucnym wtórnym do lewokomorowej niewydolności serca. Próbki od wszystkich 50 chorych zbadano pod kątem mutacji z genie BMPR2 kodującym receptor typu 2 dla białka morfogenetycznego kości, należący do nadrodziny TGF-beta. Ponadto, w 20 próbkach z głównej grupy badanej chorych z idiopatycznym PAH (11 mężczyzn, średni wiek 55 lat) przeprowadzono także skrining w kierunku mutacji w genach: aktywinoreceptoropodobnej kinazy typu 1 (ALK1) oraz endogliny (ENG).WynikiW żadnej próbce nie znaleziono mutacji ani wariantów genetycznych BMPR2. W grupie idiopatycznego PAH, w genie ALK1 we wszystkich 20 próbkach stwierdzono heterozygotyczny polimorfizm pojedynczego nukleotydu (Single Nucleotide Polymorphism) SNP rs 372023206. Ponadto w trzech próbkach wykazano warianty genetyczne w obrębie genu ENG: u jednej osoby wystąpił heterozygotyczny polimorfizm SNP rs 200525684; u jednej osoby znaleziono heterozygotyczny polimorfizm SNP rs 3739817; była też jedna osoba, u której stwierdzono występowanie obu polimorfizmów jednocześnie. WnioskiW grupie chorych z idiopatycznym tętniczym nadciśnieniem płucnym wykazaliśmy występowanie łagodnych polimorfizmów lub wariantów genetycznych o nieustalonym znaczeniu klinicznym. Nie wykryto przypadku mutacji chorobotwórczej. Być może w polskiej populacji częstość występowania i przez to znaczenie patogenetyczne mutacji genów BMPR2, ALK1 i ENG są odmienne niż w opisanych dotychczas w literaturze populacjach innych krajów