La dynamique de l'épitranscriptome dans le cancer colorectal

Le cancer colorectal demeure un problème de santé majeur avec près de deux millions de nouveaux cas en 2019 à travers le monde. Le cancer colorectal est associé à un fort taux de récidive et son taux de mortalité est important après le développement métastatique. Ces propriétés de résistance et de dissémination dans l’organisme sont restreintes à une sous-population de cellules tumorales appelées Cellules Souches Cancéreuses (CSC). Bien qu’elles constituent une cible idéale pour le traitement du cancer colorectal, il demeure difficile de les cibler. En effet, ces cellules sont capables de s’adapter à différents stress grâce à des mécanismes de différentiation / dé-différentiation qui lui attribuent une plasticité phénotypique. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires régulant la plasticité de CSC est essentielle pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.La plasticité des CSC fait intervenir une modification de la synthèse protéique qui leur permet de s’adapter au stress. Récemment les modifications d’ARN ont émergé comme des régulateurs clés de ce processus. En particulier, les modifications N6-méthyladénosine (m6A) et N6-2’O-diméthyladénosine (m6Am) ont été impliquées dans l’ensemble des étapes de la synthèse protéique. De plus, comme les propriétés CSC, ces modifications sont dynamiques et réversibles. C’est-à-dire qu’elles sont déposées par des enzymes « writers » et supprimée par des « erasers » pour moduler la fonction de l’ARN cible. Ainsi, la plasticité des CSC pourrait être directement corrélée avec la dynamique de méthylation des ARN.Nous avons émis l’hypothèse que les « writers » et « erasers » des modifications m6A et m6Am sont des acteurs majeurs de l’acquisition ou de la perte de propriétés CSC. Au cours de cette thèse, j’ai pu montrer que l’enzyme de déméthylation FTO inhibe les propriétés associées aux CSC incluant la chimiorésistance. D’un point de vue mécanistique, nous avons montré que FTO cible spécifiquement la modification m6Am dans le cancer colorectal. De plus, l’inhibition de FTO affecte la synthèse protéique au niveau de la traduction des ARN méthylés. Cette étude est la première associant la modification m6Am avec l’acquisition de propriétés fonctionnelles dans le cancer. De plus, nous avons identifié une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour traiter le cancer colorectal : l’enzyme FTO. In fine, cette étude pourrait contribuer à long terme à améliorer le traitement du cancer colorectal en ciblant spécifiquement les CSC.The Colorectal cancer remains a major health issue with around two millions of new cases in 2019 worldwide. The colorectal cancer is associated with high rate of relapse and the mortality rate remains important especially after metastatic development. Dissemination and chemoresistance properties of cancer cells are restrained to a sub-population of cancer cells called Cancer Stem Cells (CSC). Despite they constitute an ideal target to cure colorectal cancers, it is still difficult to get rid of them because of their ability to adapt easily which is called “plasticity”. A better understanding of the mechanism supporting this plasticity is essential to improve the treatment of colorectal cancer.Our current knowledge emphasize the involvement of protein synthesis alterations for CSC plasticity. Recently, RNA modifications have emerged as key regulators of protein synthesis and alterations of RNA modifications promote human diseases including cancer. In particular, N6-methyladenosine (m6A) and N6-2’O-dimethyladenosine (m6Am) are involved in every step of protein synthesis. Like CSC phenotype, RNA modifications are reversible. They are deposited by writers while erased by erasers to modulate RNA fate and protein synthesis. Thus, CSC plasticity might be directly correlated to the dynamic of RNA modifications.We have hypothesized that writers and erasers of m6A and m6Am modifications are essential for the acquisition or the loss of CSC properties. During this thesis, I have shown that the eraser “FTO” inhibits CSC properties including chemoresistance. Regarding the mechanism, we have demonstrated that FTO preferentially targets m6Am in colorectal cancer. Moreover, FTO inhibition affects protein synthesis through mRNA translation. This study is innovative as it establishes the first link between m6Am and functional properties of cancer cells. Furthermore, we have identified a new therapeutic target to cure colorectal cancer. In fine, this study could contribute to improve the treatment of colorectal cancer