Canine mucosal melanoma as a genetic and therapeutic model of human mucosal melanoma

Ma thèse s’inscrit dans le cadre de l’oncologie comparée et a porté sur l’étude génétique du mélanome muqueux (MM) chez le chien qui développe spontanément des mélanomes buccaux, fréquents dans certaines races et particulièrement sévères. Ils constituent de bons modèles naturels pour les MM humains, rares et très agressifs L’analyse par séquençage d’exome de 70 cas de MM canin par l’équipe a permis d’identifier des altérations géniques somatiques récurrentes. J’ai d’abord travaillé sur les amplifications focales des chromosomes canins CFA30 et CFA10 sur une cohorte de 73 cas de MM canins. J’ai montré que ces altérations étaient présentes dans la moitié des cas et que l’amplification du CFA 30 avait une valeur pronostique péjorative. Nous avons montré que ces gènes amplifiés étaient surexprimés et avaient un rôle dans la prolifération cellulaire. Le séquençage de génomes entier de 4 lignées cellulaire canines a montré que ces amplifications focales signaient des réarrangements chromosomiques complexes, à l’instar de ce qui est observé dans les MM humains. En parallèle, l’analyse transcriptomique de 32 cas de MM canins nous a permis de distinguer deux sous-groupes moléculaires : l’un caractérisé par la surexpression de gènes de l’immunité et l’autre par la surexpression d’oncogènes comme TERT et MITF. De plus, ces deux groupes se distinguent par leur leur type de variants structuraux, plus nombreux dans le second groupe. Ces résultats suggèrent l’utilisation de l’immunothérapie et de thérapies ciblées respectivement. Ces travaux ont permis de mieux caractériser les MM canins sur le plan génétique et ouvrent des perspectives thérapeutiques profitant à la recherche translationnelle en médecine humaine et vétérinaire pour les mélanomes non liés aux UV.My PhD is in the frame of the comparative oncology field about the genetic study of mucosal melanoma (MM) in dogs, that spontaneously develop oral melanoma, frequent in some breed and severe. Thus, it constitutes a good natural model for human MM that is rare and very aggressive. The exome sequencing analysis of 70 canine MM cases by the team allowed to identify recurrent somatic alterations. I first focused on amplifications on canine chromosome (CFA) 10 and 30. On a cohort of 73 cases, I showed that the amplification of CFA 30 had a prognostic value. We showed that amplified genes were also overexpressed and had a role on tumour cell proliferation. The whole genome sequencing of canine cell lines showed that those amplifications signed complex chromosomal rearrangements, as it is seen in human MM. In the same time, the transcriptomic analysis of 32 canine MM samples showed the existence of two molecular subgroups: the first characterized by the overexpression of genes related to immune microenvironment, and the second by overexpression of oncogenes like TERT and MITF. Moreover, those groups differ in their structural variants content, more important in the second one. Those results suggest the use of different therapies, immunotherapy and targeted therapy respectively. This work allowed to better characterize genetics of canine MM and opens therapeutic perspectives to benefit human and veterinary oncology for non UV-induced melanomas