Microparticules hybrides à base d'huiles végétales réticulées par procédé sol-gel : synthèse et évaluation de leur capacité de libération contrôlée de principes actifs peu hydrosolubles

Vegetable oils are key excipients in the pharmaceutical field thanks to their biocompatibility, biodegradability and solubilizing properties. Indeed, they can be used through numerous routes of administration, they meet growing environmental constraints, and they provide effective solutions for the solubilization of poorly water-soluble active pharmaceutical ingredients. These vegetable oils can also be chemically engineered to provide further properties.The aim of this dissertation is to functionalize vegetable oils using silica-based molecules in order to enable their solidification into microparticles through a sol-gel process. The obtained vegetable oil/silica hybrid microparticles offer interesting insights for the encapsulation of poorly water-soluble active ingredients, allowing the modulation of their release kinetics, and broadening their field of application.The first step in this project was to develop such microparticles using a thermostabilized emulsion process in compliance with pharmaceutical specifications, mainly the exclusive use of biocompatible excipients. The synthesis of such optimized microparticles was explored by modulating silylation ratios and by entrapping a model active pharmaceutical ingredient (ibuprofen) in order to highlight their potential as a reservoir of poorly water-soluble active pharmaceutical ingredients. Besides, the cytocompatibility and biodegradability of these microparticles were evaluated. In order to promote these hybrid microparticles for pharmaceutical applications, two studies were conducted with therapeutically relevant active pharmaceutical ingredients. First, an anti-cancer molecule developed against melanoma (JMV5038) was successfully entrapped into submicron hybrid particles and the latter have allowed the constant and sustained release of JMV5038. Second, a steroid hormone (estradiol) was successfully loaded into microparticles for subcutaneous administration. To achieve that, the chemistry of silylation was redesigned in order to ensure a "100 % green" process and to produce particles that have subsequently demonstrated excellent biocompatibility in a mouse model.The second step of this project was to develop a novel approach for the synthesis of hybrid microparticles by microfluidics. The main advantage of this process lies in the control of particle size and distribution, but its implementation requires overcoming a significant number of constraints. Firstly, the chemistry of sol-gel crosslinking was adapted to the new process, and to do that a catalyst was dissolved in the aqueous continuous phase instead of the oily phase in order to optimize the cross-linking time while reducing the residues within the particles. Secondly, the microfluidic settings (i.e. channel geometry, viscosity of the flowing phases, interfacial tensions) were optimized using polydimethylsiloxane devices that have undergone various hydrophilic treatments in the laboratory, considering that the microparticles are based on an oil-in-water emulsion. Finally, an original microfluidic device was designed, and its manufacturing with photolithography technology on a hydrophilic resin is being finalized, as the context of Covid-19 has slowed down our progress.In conclusion, the project demonstrated the feasibility of synthesizing vegetable oil/silica hybrid microparticles in compliance with the pharmaceutical requirements, and it highlighted the potential of these particles as an innovative and versatile platform dedicated to the formulation of various therapeutic molecules.Les huiles végétales sont devenus des excipients majeurs en industrie pharmaceutique grâce à leur biocompatibilité, leur biodégradabilité et leur pouvoir de solubilisation. En effet, elles trouvent des applications via de nombreuses voies d’administration, répondent à des contraintes environnementales de plus en plus exigeantes et offrent des stratégies efficaces de solubilisation de principes actifs très peu hydrosolubles. Ces huiles végétales peuvent être aussi modifiées chimiquement afin de leur conférer des propriétés supplémentaires. Le sujet de cette thèse consiste à fonctionnaliser des huiles végétales à l’aide de composés à base de silice, afin de rendre possible leur solidification sous forme de microparticules par procédé sol-gel. Les microparticules hybrides huile végétale/silice obtenues ouvrent des perspectives intéressantes pour l’encapsulation de principes actifs peu hydrosolubles, permettant la modulation de leurs cinétiques de libération, et élargissant leur champ d’application. Le premier axe de recherche de ce projet a été de développer ces microparticules par une technique d’émulsion thermostabilisée en respectant un cahier des charges pharmaceutique, ayant pour contrainte principale l’utilisation exclusive d’excipients biocompatibles. La synthèse de ces microparticules optimisées a été explorée en modulant les ratios de silylation et en encapsulant un principe actif modèle (l’ibuprofène) afin de mettre en évidence leur potentiel comme réservoir de principes actifs peu hydrosolubles. Par ailleurs, la cytocompatibilité et la biodégradabilité de ces microparticules ont été évaluées. Afin de valoriser ces microparticules hybrides pour des applications pharmaceutiques, deux études ont été menées avec des principes actifs d’intérêt thérapeutique : d’une part une molécule anticancéreuse développée contre le mélanome (le JMV5038) et d’autre part une hormone stéroïde (l’estradiol). Des particules hybrides submicroniques encapsulant avec succès le JMV5038 ont été développées, et ont permis la libération progressive et prolongée de ce dernier. Les microparticules chargées en estradiol ont été développées, quant à elles, pour une administration par voie sous-cutanée. Pour ce faire, la chimie de silylation a été revue afin de garantir un procédé « 100 % green » et produire des particules qui ont par la suite démontré une excellente biocompatibilité in vivo sur un modèle de souris. Le second axe de recherche de ce projet a consisté à élaborer une nouvelle approche de synthèse des microparticules hybrides par procédé microfluidique. L’intérêt principal de ce procédé réside dans le contrôle parfait de la taille et de la distribution des particules, mais sa mise en œuvre nécessite de lever un nombre conséquent de verrous. Premièrement, la chimie de réticulation sol-gel a dû être adaptée au nouveau procédé, et pour ce faire un catalyseur a été utilisé en phase continue aqueuse afin d’optimiser le temps de réticulation tout en réduisant ses résidus au sein des particules. Deuxièmement, les paramètres microfluidiques (i.e. géométrie des canaux, viscosité des phases circulantes, tensions interfaciales) ont été optimisés au sein de dispositifs en polydiméthylsiloxane ayant subi au laboratoire différents traitements hydrophiles, vu que les microparticules sont issues d’une émulsion qui possède une phase continue aqueuse. Enfin, un dispositif microfluidique innovant a été conçu et sa réalisation par photolithographie avec une résine hydrophile est en cours d’achèvement, le contexte de crise sanitaire liée au Covid-19 ayant ralenti nos avancées. En conclusion, ce projet a démontré qu’il était possible de synthétiser des microparticules hybrides à base d’huile végétale et de silice en respectant des exigences pharmaceutiques, et que ces particules constituent une plateforme innovante et polyvalente dédiée à la formulation de diverses molécules thérapeutiques