Synthèse de mimes de glycosaminoglycanes sulfatés à base de (cyclo)maltooligosaccharides et leur interaction avec des facteurs de croissance liant l'héparine

Osteoarthritis (OA) is the most common joint disease, characterized by gradual loss of articular cartilage due to abnormal extracellular matrix (ECM) and changes in chondrocyte morphology and metabolism, associated to sub-endochondral bone remodeling and local synovitis. The burden of this disease has been gradually gaining importance in the last few decades with the aging of the population and the obesity epidemic. Beyond the huge healthcare costs for treatment of OA affecting 70 million individuals in Europe, there is no treatment that can repair the cartilage and stop the progress of OA. Existing therapies, based on hyaluronic acid and chondroitin sulfate injections, are symptomatic and pursue only pain alleviation with no effect on slowing disease progression and on restoring cartilage and chondrocytes functions. In parallel, new therapeutic strategies are currently based on stem cells, but these fragile cells are injected in an inflammatory microenvironment detrimental to their survival and clinical efficacy. Therefore, a more suitable middle is highly mandatory. Our project is born from the observation that OA is closely related to a loss of proteoglycans (PGs), one of the largest component of the ECM. These PGs are not only structural components, but regulators of cell functions also since they interact with growth factors, cytokines, proteinases, adhesion receptors and extracellular matrix components through their sulfated glycosaminoglycan (GAGs) chains. As a consequence, these polysaccharides are new important classes of molecular targets in the fields of biochemistry, pathology and pharmacology. However, due to the natural extractive source of PGs and GAGs and their inherent complexity in terms of relative molecular mass, charge density, sulfation patterns, the relationship with functions are difficult to elucidate and their therapeutic and commercial use is complicated according to their poorly defined structures. Use of well-defined biomimetic structures are therefore the valuable alternatives for therapeutic strategies. Attemps have relied on the idea that a limited number of anionic groups (e.g., sulfate, carboxylate, phosphate) on a smaller oligosaccharide scaffold may overcome the difficulties of working with GAGs or PGs. Examples of these include GAG related polysaccharides of non-mammal origin that have shown to stimulate healing of tissues with similar or higher efficiency than natural GAGs or PGs. And, very recently, glycopolymers based on oligosaccharide repeating units constituting GAG structures have been reported and revealed fascinating ability to recapitulate biological features of natural PGs. Even if only GAGs oligomers (di- up to penta-saccharides) were targeted, their syntheses still pose significant challenges. These shortcomings can be remedied by designing readily accessible GAG oligosaccharide mimetics in order to tune their 3-D structure and to fit the biological binding sites. Additionally, as for natural PGs, multi-presentation of GAG mimetics is an essential task to evaluate the significance of this parameter. Up to date, these approaches have never been investigated, especially in order to promote the articular cartilage homeostasis. Our project aims to develop PG-like biopolymers made of architecturally defined grafted polyesters having simplified sulfated GAG mimetics. These glycomimetics will be assessed for their abilities to interact with growth factors binding to natural GAGs by stimulating cell growth. Forces aligned within this consortium combined crucial expertise in chemo-enzymatic modification of oligosaccharides (CERMAV, Grenoble), in the preparation of functional polyesters (ICMPE, Paris Est), and in the study of GAGs on the mesenchymal stem cells properties (Gly-CRRET, Paris Est & IBS-Grenoble).L'ostéoarthrite (OA) est la maladie articulaire la plus commune, caractérisée par la perte progressive du cartilage articulaire et par des changements de la morphologie et du métabolisme des chondrocytes. L'impact de cette maladie a pris une importance significative et croissante sur ces dernières années en raison du vieillissement de la population et de l’épidémie d'obésité. Au-delà des énormes coûts relatifs aux soins de l'OA affectant 70 millions d'individus en Europe, les thérapies existantes sont symptomatiques et s'adonnent uniquement au soulagement de la douleur avec aucun effet sur le ralentissement de la progression de la maladie. Par conséquent, il existe un réel besoin de découvrir des alternatives efficaces et viables, en comparaison des thérapies pharmacologiques actuelles.De nombreux indices tentent à prouver que l'OA est clairement associée à une dégradation des protéoglycanes (PGs) du cartilage articulaire, laquelle est présumée être la conséquence d’un déséquilibre dans l’activité anabolique et catabolique des chondrocytes (cellules du cartilage assurant l’homéostasie du tissu cartilagineux). Ces PGs sont non seulement des composants structuraux mais interagissent également avec les facteurs de croissances, les cytokines, protéïnases, récepteurs d'adhésion et les composants de la matrice extra-cellulaire, ceci à travers leurs chaînes latérales de glycosaminoglycanes (GAGs). Ainsi, cette famille de polysaccharide constitue une classe importante de cibles moléculaires pour les domaines de la biochimie, pathologie et pharmacologie. Cependant, en raison des sources d'extraction animales et humaines des PGs et GAGs et de leurs complexités structurales en termes de distribution moléculaire et de localisation des charges sulfatés, les études des relations structure-fonction sont particulièrement difficiles à déchiffrer.De nombreuses études révèlent qu'il est possible de mimer les fonctions biologiques des GAGs par d'autres structures saccharidiques (ou non) et en 2006, des glycopolymères constitués d'unités répétitives des structures de GAGs ont été reportées comme ayant la capacité de mimer ou reproduire les propriétés biologiques des PGs naturels. Même si seuls des oligomères de GAGs (di- aux penta-saccharides) ont été ciblés, leurs synthèses demeurent encore un énorme défi. Ces inconvénients peuvent être solutionnés, au travers du projet GAG-LIKE, en concevant des mimes oligosaccharidiques de GAGs à partir de sources naturelles végétales dont la taille est parfaitement définie et dont la chimie régiosélective de sulfatation est envisageable. De plus, par similarité aux PGs naturels, la multi-présentation des mimes de GAGs sur une charpente polymérique biocompatible est un élément essentiel pour évaluer l'importance de ce paramètre. A ce jour, l'ensemble de ces approches n'a jamais été proposé, en particulier pour promouvoir l'homéostasie du tissu cartilagineux.Ce projet a donc pour but de développer des biopolymères similaires aux PGs, qui seront constitués de polyesters aux architectures définies et greffés par des fonctions sulfonates ou encore par des mimes saccharidiques de GAGs. Ces mimes de GAGs et PGs seront évalués pour leurs propriétés ostéo- et chondro-inductives pour des applications en régénération du cartilage, comme pour le traitement de l’OA. L'accès à un large panel de structures contrôlées et biomimétiques (e.g. schéma de sulfatation, densité, distance, poids moléculaire et multivalence) devra permettre d'établir des relations avec leurs activités biologiques. Les forces associées à ce projet combineront des expertises indispensables en modification chimique d’oligosaccharides (CERMAV-Grenoble), dans la préparation de polyesters fonctionnels (ICMPE-Paris Est), et dans l’étude de GAGs sur les propriétés de cellules souches (CRRET-Paris Est & IBS-Grenoble)