Validation d'un modèle murin de schizophrénie pour améliorer la recherche de nouveaux traitements : approche psychopharmacologique, en imagerie et en électrophysiologie

Affecting 1% of worldwide population, schizophrenia is a debilitating pathology. Whether the aetiology of schizophrenia remains unknown, its multifactorial aspect is conversely now well admitted, and certainly gathers genetic vulnerability and environmental factors. Actual treatments are still unmet, particularly for negative and cognitive symptoms. For a better translation from treatments design of schizophrenia to clinical efficiency, there is a crucial need to refine preclinical animal models that considers the multifactorial aspects of this disease.We developed a new murine multifactorial model of schizophrenia (3-hit), that possesses a strong construct validity. To this, we combined a genetic predisposition (1st hit: partial deletion of MAP-6) with an early postnatal stress (2nd hit: 24 h maternal separation at postnatal day 9), and a late cannabinoid exposure during adolescence (3rd hit: tetrahydrocannabinol THC from post-natal day 32 to 52; 8 mg/kg/day).First, we characterised a promising face validity through behavioural, imaging and electrophysiological studies. At behavioural level, we demonstrated that 3-hit mice displayed negative-like symptoms, cognitive deficits and altered olfactory laterality. Moreover, we showed a sensory motor gating deficit, that is a major translational clue for animal models of schizophrenia. Additionally, 3-hit mice displayed some characteristic morphological and functional impairments of the disease: reduced hippocampal volume, altered callosal fibres, glutamatergic and GABAergic neurotransmission dysfunctions. We moreover highlighted some sexual dimorphisms.Second, we compared deficits of 3-hit mice to those of others models of schizophrenia developed in our laboratory. Deficits induced by one factor, or combination of several factors, evidenced a synergistic effect, and not a simple addition between each of them.The 3-hit model therefore presents strong construct validity and promising face validity, encouraging to assess the pharmacological validity.La schizophrénie est une maladie psychiatrique très invalidante qui concerne près de 1% de la population. Bien que son étiologie soit toujours inconnue, elle est certainement multifactorielle et comprend une interaction entre prédisposition génétique et facteurs environnementaux. Il existe des traitements médicamenteux mais ils ne sont pas totalement efficaces, particulièrement pour la prise en charge des symptômes négatifs et des déficits cognitifs. Le développement de nouveaux traitements plus efficaces passe par l’amélioration des modèles animaux prenant en compte le caractère multifactoriel de l’étiologie de cette pathologie.Nous avons développé un modèle murin multifactoriel de schizophrénie innovant (modèle 3-hit) présentant une forte validité de construction. Pour cela, nous avons combiné une modification génétique (1er hit : délétion partielle du gène MAP6) avec un stress environnemental précoce (2nd hit : séparation maternelle de 24h au 9ème jour de vie) et une exposition tardive au THC durant l’adolescence (3ème hit : administration quotidienne de tétrahydrocannabinol à 8mg/kg du 32ème au 52ème jour).Dans un premier temps, nous avons montré une bonne validité d’apparence de ce modèle à travers des études comportementale, en imagerie et en électrophysiologie. En effet, au niveau comportemental les souris 3-hit présentent des symptômes de type négatif, des déficits cognitifs et une altération de la latéralité olfactive. Nous avons aussi montré un déficit d’inhibition du réflexe de sursaut, qui est un élément comportemental clef dans les modèles animaux de schizophrénie, car il est également utilisé en recherche clinique. Nous avons également observé certaines altérations morphologiques et fonctionnelles cérébrales caractéristiques de la schizophrénie comme une réduction du volume de l’hippocampe, une altération des fibres du corps calleux et un dysfonctionnement des systèmes de neurotransmission glutamatergique et GABAergique. Certains dimorphismes sexuels ont été également montrés dans nos études.Dans un deuxième temps, nous avons comparé les déficits des animaux 3-hit avec ceux d’autres modèles de schizophrénie développés au laboratoire. La caractérisation des effets de chaque facteur, indépendamment et en association, nous a permis de mettre en évidence un phénomène de synergie entre les facteurs et non une simple addition des déficits induits par chacun d’entre eux.Le modèle de schizophrénie 3-hit présente de bonnes validités de construction et d’apparence, il est maintenant nécessaire afin de parfaire sa caractérisation de tester sa validité pharmacologique