Cristallographie appliquée à la recherche d’inhibiteurs et étude de mécanismes réactionnels autour de la biosynthèse d’antibiotiques

La cristallographie est une méthode récente dans l’histoire de la pharmacie : il faut attendre le XXème siècle avant que des médicaments directement développés à partir de la structure des macromolécules n’apparaissent. De nombreux succès thérapeutiques peuvent être cités, comme l’imatinib, les inhibiteurs de la protéase dans le HIV ou encore le dabigatran. Toutefois, le développement de tels médicaments par des méthodes structurales restent limitées du fait de la difficulté de caractériser la structure tridimensionnelle de la cible et de dessiner un ligand ou un inhibiteur efficace. Le travail de recherche effectué au cours de cette thèse d’exercice illustre l’intérêt des études cristallographique dans le développement de nouvelles thérapeutiques. La protéine NosL est à l’origine par chimie radicalaire de la synthèse de l’acide 3-méthylindolique à partir du L-tryptophane. Cette moitié indolique est intégrée plus tard dans l’antibiotique nosiheptide, qui n’est pas encore utilisé en clinique du fait de sa trop faible solubilité. Ainsi, il est apparu intéressant d’utiliser la biologie de synthèse, la mutagenèse dirigée et la promiscuité de l’enzyme NosL afin de produire des variants hydrophiles du MIA et à terme modifier le nosiheptide pour le rendre plus soluble et efficace