Functional analysis of «Haemonchus contortus» P-glycoprotein-A and interaction with macrocyclic lactones

Macrocyclic lactone (ML) resistance has been described in the parasitic nematode, Haemonchus contortus. One of the mechanisms involved could be the over expression of P-glycoproteins (Pgps) which are ABC transporters. These proteins may influence the concentration of MLs that reach their target. In H. contortus one ABC transporter that is overexpressed in ML resistant parasites is Pgp-A (HcPgp-A). The goal of this project was the expression of HcPgp-A, in transfected LLC-PK1 cells, and to see the effect of ivermectin and moxidectin on inhibition of rhodamine 123 transport by the transfected cells. Rhodamine123 was actively transported by HcPgp-A. Ivermectin was four fold more potent at inhibiting rhodamine 123 transport by HcPgp-A than was moxidectin. The work provides the first information showing that MLs can inhibit the transport of Pgp substrates by a parasitic nematode ABC transporter and may indicate an active role for H. contortus Ppgs in ML resistance.La résistance aux lactones macrocycliques (LM) est bien connue chez le parasite nématode Haemonchus contortus. La surexpression de P-glycoprotéines (Pgp), qui sont des ABC transporteurs, pourrait être impliquée dans un des mécanismes de la résistance aux LM. Ces protéines peuvent influencer la concentration de LM qui atteint leur cible. Pgp-A (HcPgp-A) est un ABC transporteur d' H. contortus qui est surexprimé chez les parasites résistants aux LM. Le but de cette étude était d'exprimer la P-glycoprotéine-A d'H. contortus dans des cellules transfectées LLC-PK1 afin d'évaluer les effets de l'ivermectine et de la moxidectine sur l'inhibition du transport de la rhodamine 123. La rhodamine 123 s'est avérée être transportée activement par HcPgp-A. Les effets de l'ivermectine sur l'inhibition du transport de la rhodamine 123 par HcPgp-A étaient quatre fois plus importants que ceux de la moxidectine. L'étude a montré pour la première fois que les LM pouvaient inhiber le transport des substrats de la P-glycoprotéine grâce à un ABC transporteur d'un nématode parasite. Cette information pourrait indiquer un rôle actif des Pgps d'H. contortus dans la résistance aux LM