The genetic dissection of mycobacterial infection

The host response to mycobacterial infection is highly variable. A role for hostand bacterial factors in this variability is well established, although it is not knownwhether these factors act independently of each other or whether infectionoutcome results from a joint effect of host and pathogen. To address thisquestion, the present thesis concurrently examined the effect of geneticallycontrolled host and bacterial factors using a mouse model of infection. A panel ofrecombinant congenic (RC) mouse strains and their A/J and C57BL/6J inbredprogenitors were infected with virulent Mycobacterium tuberculosis or theattenuated M. bovis Bacille Calmette Guérin (BCG) Russia and Pasteur strains. Ajoint effect of host and pathogen on the course of mycobacterial infection wasobserved at both the phenotypic and genetic level. In the A/J and C57BL/6Jmouse strains, pathogen-associated factors had a major impact on biologicalphenotypes (pulmonary replication, lung histopathology) as well as mechanisticphenotypes (pulmonary transcription of Ifng, Il12b, Il4 and chemokine genes)with the host genetic background modulating the magnitude of these responses.At the genetic level, a comparative analysis of the pulmonary and splenic countsof BCG Russia and BCG Pasteur in the RC strains revealed that mycobacterialinfection is under the control of both generic and strain-specific genetic effects. Alocus on chromosome 1 indistinguishable from Nramp1 controlled early BCGPasteur and early and late BCG Russia infection in a spleen-specific manner.Loci impacting on the counts of BCG Russia but not BCG Pasteur were identifiedon chromosome 13 for the spleen and on chromosome 11 for the lung and spleenat the late phase of infection. M. tuberculosis infection was also under distinctgenetic control in the RC strains, further demonstrating that genetic control ofmycobacterial infection is adapted to the infecting mycobacterial strain. A stronggenetic effect detected on chromosome 10 was linked with early death followingM. tuberculosis infection. Analysis conditional on this locus identified a set ofgenetic control elements on chromosomes 2, 4, and 13. Together, these studiesprovide compelling evidence for strong specificity of the host response to theinfecting pathogen.La réponse de l'hôte aux infections par des mycobactéries est hautement variable.Des facteurs de l'hôte et de la bactérie ont un rôle à jouer dans cette variabilitébien qu'on ne sache pas si ces facteurs agissent indépendamment ou si le résultatde l'infection découle d'un effet combiné de l'hôte et du pathogène. Pour répondreà cette question, la présente thèse a évalué l'impact de facteurs de l'hôte et dupathogène sous contrôle génétique à l'aide d'un modèle murin d'infection. Unpanel de souches de souris congéniques recombinantes (CR) et leurs progéniteursconsanguins A/J et C57BL/6J furent infectés avec du Mycobacterium tuberculosisvirulent ou les souches atténuées M. bovis Bacille Calmette Guérin (BCG) Russieet Pasteur. Un effet combiné de l'hôte et du pathogène sur le déroulement del'infection mycobactérienne fut observé autant aux niveaux phénotypiques quegénétiques. Chez les souches A/J et C57BL/6J, des facteurs associés aupathogène ont eu un impact majeur sur les phénotypes biologiques (réplication auniveau du poumon, histopathologie pulmonaire) de même que sur les phénotypesmécanistes (transcription de Ifng, Il12b, Il4 et de gènes de chimiokines dans lepoumon), alors que le fond génétique modulait la magnitude de ces réponses. Auniveau génétique, une analyse comparative des comptes pulmonaires et spléniquesde BCG Russie et BCG Pasteur chez les souches CR a révélé que l'infection pardes mycobactéries est sous le contrôle d'effets génétiques génériques de mêmeque spécifiques à la souche. Dans la rate, un locus sur le chromosome 1 qui nepouvait être discriminé de Nramp1 a contrôlé l'infection précoce par BCG Pasteuret l'infection précoce et tardive par BCG Russie. Dans la phase tardived'infection, des locus influençant les comptes de BCG Russie mais non de BCGPasteur ont été identifiés sur le chromosome 13 pour la rate et sur le chromosome11 pour la rate et le poumon. L'infection par M. tuberculosis était également souscontrôle génétique distinct chez les souches CR, ce qui démontre à nouveau que lecontrôle génétique d'infections mycobactériennes est adapté à la souche demycobactérie qui infecte. Un important effet génétique détecté sur lechromosome 10 fut lié à une mortalité précoce suite à une infection par M.tuberculosis. Une analyse conditionnelle à ce locus a identifié un ensemble d'éléments de contrôle génétique sur les chromosomes 2, 4 et 13. Globalement,ces études relèvent la forte spécificité de la réponse de l'hôte au pathogène quiinfecte