Interactions of acute alcohol with the endogenous opioid and corticotropin-releasing hormone systems in the rat brain

Alcohol abuse and dependence are complex psychiatric disorders involving multiple neurobiological systems in various brain regions including the central amygdala (CeA). As part of the extended amygdala complex, the CeA has been demonstrated to have a key role in the development of alcohol addiction. In addition, alcohol induces multiple interactions of neurochemical systems including the endogenous opioid and corticotropin-releasing hormone (CRH) systems. Thus, the main objective of the studies in this dissertation was to investigate the effects of acute alcohol administration in the rat on the activity of the endogenous opioid peptides and CRH at the level of CeA, as well as the possible interactions between these two neurochemical systems. Using the in vivo microdialysis technique, the effects of acute alcohol administration on the release of opioid peptides (endorphins, enkephalins, and dynorphins) and CRH at the level of CeA were investigated. Additional studies explored the effects of microinjections in CeA of either CRH or CRH receptor type 1 (CRHR1) and type 2 (CRHR2) antagonists on the release of beta-endorphin and dynorphin peptides under basal conditions and in response to acute alcohol exposure. These in vivo microdialysis studies demonstrated that at the level of CeA (1) acute alcohol induced a dose- and time-dependent increase in the extracellular concentrations of beta-endorphin and dynorphin A1-8 but not of met-enkephalin; (2) acute alcohol induced a dose-and-time-dependent increase in the extracellular concentrations of CRH; (3) microinjection of CRH induced an increase in the extracellular concentrations of beta-endorphin; (4) blockade of CRHR1 and CRHR2 attenuated the alcohol-induced increase in the extracellular concentrations of β-endorphin; (5) microinjection of CRH induced an increase in the extracellular concentrations of dynorphin A1-8 and (6) blockade of CRHR2 attenuated the alcohol-induced increase in the extracellular concentrations of dynorphin A1-8. In summary, acute alcohol exposure induced an increase in CRH release at the level of CeA, which may interact with CRHR1 and CRHR2 to stimulate the release of beta-endorphin and with CRHR2 to stimulate the release of dynorphinA1-8 in CeA. Thus, it may be proposed that the interactions between the CRH and opioid peptide systems in response to acute alcohol administration at the level of CeA may be important in determining alcohol consumption.L'abus d'alcool et la dépendance sont des troubles psychiatriques complexes impliquant des multiples systèmes neurobiologiques dans diverses régions du cerveau dont l'amygdale centrale (CeA). Dans le cadre du complexe amygdalien étendu, la CeA a été démontré à jouer un rôle clé dans le développement de la dépendance à l'alcool. Ainsi, l'objectif principal des études dans cette thèse était d'étudier les effets de l'administration d'alcool à court terme sur l'activité des peptides opioïdes endogènes et l'hormone corticolibérine (CRH) au niveau de la CeA, ainsi que les interactions entre ces deux systèmes neurochimiques. En utilisant la technique de microdialyse in vivo, les expériences de cette thèse ont démontré les effets de l'administration d'alcool à court terme sur la libération des peptides opioïdes (endorphines, enképhalines, et dynorphines) et CRH au niveau de la CeA. De plus, les expériences de cette thèse ont demontré les effets des microinjections dans la CeA soit CRH ou les antagonistes des récepteurs CRH de type 1 (CRHR1) et de type 2 (CRHR2) sur la libération des beta-endorphine et dynorphine dans des conditions basales et après un traitement avec l'alcool à court terme. Les résultats de ces études de microdialyse in vivo ont démontré qu'au niveau de la CeA (1) le traitement avec l'alcool à court terme a induit des augmentations des concentrations extracellulaires de beta-endorphine et dynorphine A1-8 et non pas d'enképhaline qui sont dépendantes sur la dose d'alcool et le temps après l'injection; (2) le traitement avec l'alcool à court terme a causé une augmentation des concentrations extracellulaires de CRH dépendante sur la dose d'alcool et le temps après injection; (3) la microinjection de CRH a produit une augmentation des concentrations extracellulaires de beta-endorphine; (4) le blocage de CRHR1 et CRHR2 a atténué l'augmentation des concentrations extracellulaires de β-endorphine induit par l'alcool; (5) la microinjection de CRH a induit une augmentation des concentrations extracellulaires de dynorphine A1-8 et (6) le blocage de CRHR2 a atténué l'augmentation des concentrations extracellulaires de dynorphine A1-8 induit par l'alcool. En résumé, le traitement avec l'alcool à court terme a induit une augmentation de la CRH au niveau de la CeA. Après sa libération, la CRH peut interagir avec CRHR1 et CRHR 2 pour stimuler la libération des endorphines et l'interaction avec CRHR2 peut stimuler la libération des dynorphines A1-8 au CeA. Ainsi, il peut être proposé que les interactions entre les systèmes opioidergiques et la CRH au niveau de la CeA causées par l'administration d'alcool à court terme pourraient être importantes dans la consommation d'alcool