The combinatorial model of motor neuron survival

Nervous system formation requires a delicate balance between cell proliferation and programmed cell death. During embryogenesis, limb-innervating spinal lateral motor column (LMC) neurons are generated in excess and eventually nearly half of them die of apoptosis. The identities of many motor neuron survival factors (MnSFs) that suppress the default cell death program during this period have been uncovered. Although, the molecular logic underlying MnSFs function still remains unclear, the emerging principle is that multiple signals act in concert, raising the possibility that the combinatorial action of MnSFs and their receptors (MnSF/Rs) refines neuromuscular connectivity. We first tested the combinatorial model by expression profiling in the avian neuromuscular system. These studies were extended to Lmx1b mouse mutants that display a transformation of dorsal limb structures into ventral ones. DNA microarrays were used to identify genes in the limb whose expression is dependent on LMX1B and LMC motor neuron apoptosis was characterized in the Lmx1b mutants. Our results indicate a link between the selective survival of LMC subpopulations and the molecular identity of limb compartments, in line with the combinatorial model.La formation du système nerveux requiert un équilibre délicat entre la prolifération cellulaire et la mort cellulaire programmée. Au cours de l'embryogenèse, les moto-neurones qui innerveront les muscles des membres sont générées dans les colonnes motrices latérales (LMC) de la moelle épinière et, éventuellement, près de la moitié d'entre elles mourront d'apoptose. Plusieurs des facteurs qui contribuent à la survie des moto-neurones (MnSFs) en inhibant la mort cellulaire programmée ont étés identifiés. Bien que, la logique qui sous-tend la fonction moléculaire des MnSFs reste encore à préciser, le principe qui prend forme est que plusieurs signaux agissent de concert, ce qui soulève la possibilité que l'action combinée de différents MnSFs et leurs récepteurs respectifs (MnSF/R) affine la connectivité neuromusculaires. Nous avons d'abord testé le modèle combinatoire par des profils d'expression dans le système neuromusculaire aviaire. Ces études ont été étendues à des souris mutantes Lmx1b qui affichent une transformation des structures dorsales des membres en structures ventrales. Des biopuces à ADN ont été utilisées pour identifier les gènes des membres dont l'expression dépend de LMX1B et l'apoptose des neurones moteurs des LMC a été caractérisée dans les mutants Lmx1b. Nos résultats indiquent un lien entre la survie sélective de sous-populations des LMC et l'identité moléculaire des compartiments des membres, en conformité avec le modèle combinatoire