Involvement of the polyamine system in suicide

The polyamine system plays an essential role in a myriad of cellular functions, and dysregulated polyamine metabolism and functioning has been implicated in a number of pathological conditions, including neurological and psychiatric disorders. In recent years, gene expression and genetic association studies have provided strong evidence implicating the polyamine system in suicide, yet it was unclear how extensively polyamine metabolism is affected across the brains of suicide completers, if similar mechanisms are involved in other psychiatric conditions, nor the molecular events by which these alterations in gene expression arise. The studies comprising this thesis were thus designed to address these issues, as they represent essential considerations both for interpreting previous findings regarding the polyamine system, as well as for evaluating the potential for this system to be used as a therapeutic target for the treatment of suicidal behaviors. To address these issues, a combination of gene expression and genetic association studies were first performed in order to better characterize the extent by which polyamine metabolism is affected across the brains of suicide completers, to determine if similar mechanisms are implicated in other psychiatric conditions, and to assess how the altered expression of these genes is related to the local genetic environment. Following these studies, a series of experiments were performed to investigate the involvement of genetic and epigenetic mechanisms in determining the expression of polyamine genes in the brain, as well as to evaluate the association of these factors with suicide. Collectively, the studies contained herein have not only replicated previous findings implicating the polyamine system in suicide, but have also greatly expanded our knowledge regarding the extent by which this system is affected in suicide, and have extended these findings towards other psychiatric conditions. In addition, several genetic andLe système des polyamines joue un rôle essentiel dans une myriade de fonctions cellulaires, et la dysrégulation du métabolisme et du fonctionnement des polyamines ont été impliqué dans quelques conditions pathologiques, incluant les troubles neurologiques et psychiatriques. Durant les dernières années, des études investiguant l'expression des gènes et les associations génétiques ont apporté des preuves convaincantes impliquant le système des polyamines dans le suicide. Ces études, par contre, n'indiquaient pas à quel point le métabolisme des polyamines est affecté dans les cerveaux de suicidés, ni si des mécanismes similaires sont impliqués dans d'autres conditions psychiatriques, et ne traitaient pas des événements moléculaires par lesquels ces altérations dans l'expression des gènes se présentent. Les études comprises dans cette thèse ont donc été conçus pour répondre à ces questions, car ils représentent les considérations essentielles pour interpréter les résultats antérieurs concernant le système des polyamines, ainsi que pour évaluer le potentiel de ce système à être utilisé comme cible thérapeutique pour le traitement des comportements suicidaires. Pour répondre à ces questions, une combinaison d'études examinant l'expression des gènes et d'études d'associations génétiques ont d'abord été réalisées afin de mieux caractériser dans quelle mesure le métabolisme des polyamines est affecté dans les cerveaux de suicidés. De plus, ces études ont permis de déterminer si des mécanismes similaires sont impliqués dans d'autres conditions psychiatriques et d'évaluer comment l'expression de ces gènes est liée à l'environnement local génétique. Suite à ces études, une série d'expériences ont été effectuées pour enquêter sur l'implication des mécanismes génétiques et épigénétiques dans la détermination de l'expression des gènes des polyamines dans le cerveau, ainsi que pour évaluer