Methodological issues in the assessment of the safety of medical cannabis

Increasing use of cannabis for therapeutic purposes raises safety concerns; however, epidemiological studies have not been conducted to specifically evaluate the safety of herbal cannabis used for medical purposes. Available safety information comes primarily from either observational studies that focus on recreational use or from randomized controlled trials (RCTs) that emphasize efficacy as the primary study objective.This thesis seeks to improve our understanding of the safety of medical cannabis use. Existing safety information was first assessed in a meta-analysis of all cannabinoid RCTs and a separate systematic review of recreational cannabis. Following this, a prospective cohort study [Cannabis for the Management of Pain, Assessment of Safety Study (COMPASS)] was then conducted. A total of 215 subjects (chronic pain patients who used cannabis provided by Health Canada in the study) and 216 controls (who did not use cannabis) were recruited from across Canada. Adverse events were collected over a one-year period to assess the safety of herbal cannabis for the treatment of chronic pain. In considering the most efficient strategy to control for potential confounders in the development of COMPASS, the statistical efficiency of matching and a multiple model with an adjustment for confounders were compared in a separate project.This thesis improves our knowledge about adverse events associated with medical cannabis (pharmaceutical cannabinoid products and herbal cannabis), and contributes to the discussion concerning its therapeutic uses from a safety point of view. The consistency of results from our meta-analysis and the COMPASS study allows us to more firmly conclude that medical cannabis was associated with an increased risk of non-serious adverse events (AEs), in particular in relation to the nervous system and psychiatric disorders, compared to controls. However, the evidence regarding the presence or absence of a potential risk of serious adverse events, among patients on cannabis compared with controls, is inconclusive because the study lacks power.In conclusion, the results suggest the adverse effects of medical cannabis among experienced users are modest. Further studies with systematic long-term follow-up are required to characterize safety issues among new cannabis users and the risk of serious adverse events.L'utilisation accrue du cannabis pour des besoins thérapeutiques soulève des questions sur son innocuité; et pourtant, aucune étude épidémiologique n'a été conduite pour évaluer cette innocuité. L'information disponible vient essentiellement, d'études observationnelles d'utilisation du cannabis dans le cadre d'un usage récréatif, ou d'essais cliniques randomisés qui ont comme principal objectif l'évaluation de l'efficacité d'un produit.Cette thèse cherche à améliorer notre connaissance sur l'innocuité du cannabis pour usage médical. L'information disponible a été initialement utilisée dans le cadre d'une méta-analyse des essais cliniques randomisés sur les cannabinoïdes et ensuite dans le cadre d'une revue systématique des études observationnelles sur l'utilisation du cannabis dans le cadre d'un usage récréatif. Par la suite, une étude de cohorte prospective [Cannabis for the Management of Pain, Assessment of Safety Study (COMPASS)] a été menée. Dans le cadre de cette étude, un total de 215 sujets (des patients ayant une douleur chronique et qui ont utilisé le cannabis fourni dans le cadre du programme de Santé Canada) ainsi que 216 contrôles (des gens avec douleur chrnonique qui n'ont pas utilisé de cannabis) ont été recrutés à travers tout le Canada. Les effets indésirables ont été collectés sur une période d'une année pour évaluer l'innocuité du cannabis. En cherchant la meilleure stratégie pour contrôler les facteurs confondants, dans le cadre de l'étude COMPASS, l'efficience statistique de l'appariement (matching) et du modèle multiple (multiple model) avec ajustement pour les facteurs confondants a été examinée dans un projet séparé. frCette thèse améliore nos connaissances concernant les effets indésirables associés à l'utilisation du cannabis à des fins médicales (cannabinoïdes pharmaceutiques et les feuilles de cannabis), et contribue à la discussion concernant l'usage thérapeutique du cannabis d'un point de vue de son innocuité. La concordance des résultats de notre méta-analyse et de ceux de l'étude COMPASS nous permet de conclure, en comparaison avec le groupe contrôle, l'utilisation du cannabis pour des besoins thérapeutiques est associée à un risque accrue d'effets indésirables moins sévères, en particulier ceux relatifs au système nerveux et aux désordres psychiatriques. Cependant, comparativement au groupe de contrôle, les résultats relatifs au risque potentiel d'effets indésirables sérieux chez les patients exposés au cannabis sont non concluants. frEn conclusion, les résultats de notre étude suggèrent que les effets indésirables sont minimes parmi les utilisateurs de longue durée du cannabis. D'autres études ayant une période de suivi plus longue sont nécessaires pour déterminer l'innocuité du cannabis parmi les nouveaux utilisateurs et le risque d'effets indésirables graves. f