Large scale identification of transcription factor binding sites in DNA sequences

To date, gene regulation is still one of the most studied processes in molecular biology. Among its main actors, proteins called transcription factors, play an essential role in controling the rate of expression of genes, by binding to specific sites on the DNA sequence. These sites are short in lenght (5 to 15 basepairs) and are called transcription factor binding sites (TFBSs). These interactions between proteins and DNA have a fundamental role at several stages of cell development and in response to stress conditions. Various computational methods that exploit specific characteristic of TFBS have been developed and tested for the purpose of the identification of TFBSs. Examples include, the identification of TFBSs via phylogenetic footprinting, via cis-regulatory modules and via statistical over-representation.In this thesis we present a new approach that uses elements of the three identification methods to develop a large-scale approach that assesses the over-representation of TFBS in DNA sequences. Results of application of this new method are presented for five biological datasets: including a set of regions bound by estrogen receptor (ER). We also present new results, yet to be validated experimentally, from two interesting biological datasets. The first is a dataset containing coding regions under non-coding selection (called CRUNCS). The other is a set of genes regulated by proteins called angiopoietins.Finally, a new public bioinformatic software, used to estimate the over-representation of TFBSs in DNA sequences, that we call the Genome-Wide Analysis of TFBS Over- Representation (GATOR), is introduced.À ce jour, la régulation des gènes est encore l'un des processus les plus étudiés en biologie moléculaire. L'une de ses principales categories d'acteurs, des protéines appelées facteurs de transcription, joue un rôle essentiel dans le contrôle du taux d'expression des gènes, en se liant à des sites spécifiques sur la séquence d'ADN. Ces sites sont des séquences courtes (de 5 à 15 paires de bases) et sont communément appelés sites de liaison pour les facteurs de transcription (TFBSs, en anglais). Les interactions entre ces protéines et l'ADN jouent un rôle fondamental à plusieurs stades du développement cellulaire et de la réponse à divers types de stress. Diverses méthodes de calcul qui exploitent les caractéristiques spécifiques des TFBS ont été développées et testées dans le but de l'identifier de tels sites de liaison. Citons par ex- emple l'identification des TFBS à l'aide des empreintes phylogénétiques, des modules de régulation cis et de la sur-représentation statistique.Dans cette thèse nous présentons une nouvelle approche qui utilise des éléments des trois méthodes d'identification susmentionnés pour développer une approche à grande échelle qui évalue la sur-représentation des TFBS, dans les séquences d'ADN. Les résultats de l'utilisation de cette nouvelle méthode sont présentés pour cinq ensembles de données biologiques. Parmi eux, un ensemble des régions de sites de liaison liées aux récepteurs d'oestrogène (ER), un ensemble de données qui contient des régions codantes sous sélection non codante (appelé CRUNCS) et finalment, un ensemble de génes régulés par des protéines appelées angiopoietines.Finalement, nous présentons un nouveau logiciel bioinformatique public qui sert à estimer la sur-représentation des TFBSs dans les séquences d'ADN et que nous avos appelé le Genome-Wide Analysis of TFBS Over-Representation (GATOR)