Regulation of fatty acid storage and utilization: the role of Acylation Stimulating Protein, an anabolic adipose tissue hormone

Adipose tissue is an important contributor to energy homeostasis and the discovery that adipose tissue produces a number of hormones involved in regulating energy storage and energy utilization has been a topical area of research. Acylation stimulating protein (ASP/C3adesArg) is an adipose tissue derived hormone that stimulates fatty acid uptake and storage in adipocytes. ASP stimulates triglyceride (TG) synthesis via its receptor, C5L2. C5L2 also binds C5a, an anaphylactic protein structurally similar to ASP, yet its function as an active receptor for C5a is still under debate. However, in adipocytes ASP affects TG synthesis via increased diacylglycerol acyltransferase activity, glucose transport and indirect stimulation of lipoprotein lipase (LPL) activity. LPL is often referred to as a 'gatekeeper of postprandial TG' and subjects with a genetic mutation in LPL suffer from hyperchylomicronemia (excess dietary lipids). The overall objective of this thesis was to examine the role of ASP in lipid metabolism by tracking fatty acid fluxes in human subjects and animal models. This was investigated by 1) evaluating the fasting and postprandial plasma ASP levels in subjects deficient in LPL and 2) determining the consequences of fatty acid repartitioning with respect to adipose tissue storage and muscle utilization. The latter examined fatty acid storage and oxidation in two mouse models, ASP-deficient C3 knockout (KO) and ASP receptor-deficient C5L2 KO mice. Novel findings showed that both homozygote and heterozygote carriers of an LPL mutation displayed elevated fasting ASP levels, possibly due to the accumulation of chylomicrons in these subjects, since fibrate treatment which reduces TG levels also decreased ASP levels in LPL heterozygotes. In addition, this thesis showed that both C3KO and C5L2 KO mice displayed altered adipocyte morphology, reduced adipose tissue TG synthesis capacity and increased skeleLe tissu adipeux est un régulateur important de l'homéostasie énergétique de l'organisme. Outre sa fonction de réserve énergétique, le tissu adipeux est capable de produire une grande variété d'hormones. Celles-ci jouent de nombreux rôles dans le contrôle du stockage et l'utilisation de l'énergie et la compréhension de leurs fonctions est un sujet de pointe en recherche. La protéine stimulant l'acylation (ASP/C3adesArg) est une hormone dérivée du tissu adipeux qui stimule le captage et le stockage des acides gras (AG) chez les adipocytes. L'ASP stimule également la synthèse des triglycérides (TG) via son récepteur, le C5L2. Le C5L2 est aussi reconnu comme pouvant lier le C5a, une protéine anaphylactique similaire à l'ASP, mais son activation suite à cette liaison reste controversée. Pour sa part, l'ASP agit sur la synthèse des TG via un accroissement de l'activité de la diacylglycérol acyltransférase chez les adipocytes. L'ASP augmente aussi le transport du glucose et stimule indirectement l'activité de la lipoprotéine lipase (LPL). La LPL est reconnue comme étant capable de contrôler les niveaux de TG postprandiaux. Les personnes qui possèdent une mutation dans le gène de la LPL souffrent d'hyperchylomicronémie (un excès de lipides alimentaires). L'objectif principal de cette thèse était de déterminer le rôle de l'ASP dans le métabolisme lipidique en évaluant les fluctuations des AG tant chez l'humain que chez l'animal. Cet objectif a été réalisé en : 1) évaluant les niveaux d'ASP à jeun et postprandiaux chez des personnes déficientes en LPL, en 2) regardant les conséquences d'un changement dans la répartition des AG en relation avec le stockage dans le tissu adipeux et l'utilisation par le muscle et finalement en 3) examinant le stockage et l'oxydation des AG chez deux modèles murins; soient des souris déficientes en protéine C3 (ASP déficiente ob