Genetic analysis of the effect of «Nramp 1» on the host and pathogen genomes in the context of chronic «Salmonella» infection

In humans, Salmonella infections cause two major clinical diseases: salmonellosis and typhoid fever. Silent carriage of the bacteria is frequent and contributes to disease dissemination. Using a genomic approach, we have reported the identification of ten loci (Ses1-Ses10) affecting Salmonella persistence in mice. A major locus, Ses1, was validated using a congenic approach. Nramp1 remains a strong candidate gene for Ses1 although we did not detect a significant interaction between Ses1 and Nramp1-/-. We also present the creation of new double congenic strains (Ses1/Ses4 and Ses1/Ses5) that will be used to validate the inheritance model of Salmonella clearance in females. Furthermore, the influence of Nramp1 on the transcriptome of Salmonella was investigated and diverse virulence mechanisms were shown to be involved. Notably, differential phoP expression, and the resulting differential expression of PhoP-regulated genes, was observed in the presence of Nramp1. Our results confirm the importance of host-pathogen interactions in determining the outcome of infection.Les infections à salmonelles regroupent différentes maladies dont la salmonellose et la fièvre typhoïde. Le portage asymptomatique des salmonelles est fréquent et contribue à la dissémination de la maladie. En utilisant une approche de criblage génomique par locus, nous avons identifié dix loci (Ses1-Ses10) affectant la persistance de Salmonella chez la souris. Un locus majeur, Ses1, a été validé en utilisant des souris congéniques. Nramp1 demeure un gène candidat de choix pour Ses1 quoiqu’un test d’interaction Ses1/Nramp1-/- se soit avéré non significatif. Le modèle proposé de portage de Salmonella incluant des interactions entre les loci Ses1/Ses4 et Ses1/Ses5 sera exploré par la création de nouvelles lignées congéniques combinatoires qui ont été créées durant la préparation de cette thèse. L'influence de Nramp1 sur le transcriptome de Salmonella a été étudiée au niveau des mécanismes bactériens de virulence. En particulier, nous avons observé une expression différentielle de phoP, et par conséquent l’expression différentielle de gène dont l’expression est contrôlée par PhoP, en présence de Nramp1. Nos résultats confirment l'importance des interactions hôte-pathogène dans l’issue de l'infection à salmonelles