Assessing the risks associated with warfarin therapy and related methodological considerations

Warfarin is an anticoagulant medication that is used for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic complications. The evaluation of the risks associated with warfarin therapy, and its interaction with other drugs, poses important methodological challenges. In this thesis, we studied two of these risks and assessed techniques to address these methodological challenges using data from the United Kingdom's General Practice Research Database (GPRD). First, we conducted a case-control study to examine the risk of gastrointestinal bleeding associated with warfarin use. We identified 4028 cases and 40171 matched controls from 2000 through 2005. Using conditional logistic regression, we found an increased risk of bleeding associated with warfarin use [adjusted odds ratio (OR) 2.15; 95% confidence interval (CI):1.81 to 2.54]. We also observed an increased risk due to drug-drug interactions between warfarin and other anti-thrombotic drugs. We also observed evidence of channelling bias as warfarin users were less likely to be prescribed other anti-thrombotic drugs. Second, as warfarin has many weak interactions, we re-analyzed our case-control study using a marginal structural model to assess the overall impact of effect modification. This analysis produced a different estimate (for the population level instead of the individual level) for the risk of bleeding associated with warfarin [OR 17.2; 95% CI: 6.5 to 37.7] than analysis with conditional logistic regression. The impact of effect modification on these estimates was then assessed with a Monte Carlo simulation study. Third, we created a cohort of patients given their first prescription of warfarin, ibuprofen, statins, or rofecoxib/celecoxib from 2001 through 2003Le traitement par Warfarine est utilisé pour la prévention et le traitement d'événements thrombotiques artériels et veineux. L'évaluation des risques associés au traitement par warfarine et son interaction avec d'autres médicaments représentent des défis méthodologiques importants. Dans cette thèse, nous étudions ces risques et évaluons les techniques pour relever ces défis méthodologiques en utilisant les données de la base de données General Practice Research Database (GPRD). Dans un premier temps, nous avons réalisé une étude cas-témoins pour évaluer le risque de saignement gastro-intestinal associé à l'utilisation de la warfarine. Nous avons identifié 4028 cas et 40171 contrôles appariés, entre 2000 et 2005. En utilisant une régression logistique conditionnelle, nous avons constaté une augmentation du risque de saignement chez les patients sous warfarine [rapport des cotes ajusté (RC) 2.15 (intervalle de confiance à 95 % (IC) :1.81–2.54)]. Nous avons également observé un risque augmenté en raison d'une interaction médicamenteuse entre la warfarine et d'autres médicaments antithrombotiques. Enfin, nous avons mis en évidence un biais d'indication lié à la moindre probabilité de prescription d'autres médicaments antithrombotiques chez les utilisateurs de warfarine. La warfarine ayant de nombreuses faibles interactions, nous avons, dans un deuxième temps analysé notre étude cas-témoins en utilisant un modèle structurel marginal pour évaluer l'impact global d'une modification d'effet. Cette analyse a produit une estimation différente (au niveau de la population et non d'un individu) du risque de saignement associé à la warfarine [RC 17.2 (IC à 95 % : 6.5–37.7)] de celle ob