Genetic polymorphisms and the cardiovascular risk of nonsteroidal anti-inflammatory drugs

The cardiovascular safety of cyclooxygenase-2 (COX-2) selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is of concern, although the majority of users remain free of adverse outcomes. A gene-drug interaction may contribute to the variation in individual response to NSAIDs. In a case-only study of 460 patients selected from a cohort admitted for an acute coronary syndrome we genotyped 115 single nucleotide polymorphisms (SNPs). We observed statistically significant gene-drug interactions between NSAID exposure and 16 SNPs. Of these, four interactions strengthened and remained significant in a COX-2 subgroup including a SNP in the C-Reactive Protein (CRP) gene (OR=3.6; 95% Confidence Interval [CI], 1.6 – 7.9; P=0.001), two SNPs in the cyclooxygenase-1 (COX-1) gene (OR=6.9; 95% CI, 1.4 - 35.7; P=0.02 and OR=6.9; 95% CI, 1.3 - 35.6; P=0.02) and one SNP in the Klotho gene (OR=2.3; 95% CI, 1.4-3.9; P=0.002). Genetic polymorphisms within the COX-1, CRP and Klotho genes are candidates for gene-drug interactions influencing the cardiovascular outcomes of users of NSAIDs. These findings suggest that genetic susceptibility may contribute to coronary instability in some users of this class of drugs.L'innocuité des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2) pour le système cardiovasculaire soulève des préoccupations, bien que ces médicaments ne produisent aucun effet indésirable chez la majorité de leurs utilisateurs. Une interaction gène-médicament pourrait jouer un rôle dans les variations entre les réactions individuelles aux AINS. Dans une étude de 460 cas choisis parmi une cohorte de patients admis pour un syndrome coronarien aigu, nous avons établi le génotype de 115 polymorphismes d'un nucléotide simple (PNS). Nous avons observé des interactions gène-médicament statistiquement significatives entre l'exposition aux AINS et 16 PNS. De ce nombre, quatre interactions se sont accentuées et sont demeurées significatives dans un sous-groupe recevant des coxibs incluant un PNS du gène de la Protéine C réactive (PCR) (OU=3,6; 95 % Intervalle de confiance [IC], 1,6 – 7,9; P=0,001), deux PNS du gène de la cyclooxygénase-1 (COX-1) (OU=6,9; 95 % IC, 1,4 – 35,7; P=0,02 et OU=6,9; 95 % IC, 1,3 – 35,6; P=0,02) un PNS du gène de la Klotho (OU=2,3; 95 % IC, 1,4-3,9; P=0,002). Les polymorphismes génétiques des gènes COX-1, PCR et Klotho présentent un profil favorable aux interactions gène-médicament qui contribuent aux effets sur le système cardiovasculaire des utilisateurs d'AINS. Ces résultats indiquent que la sensibilité génétique peut favoriser l'instabilité coronarienne chez certains utilisateurs de cette classe de médicaments