Endothelin-1 overexpression preserves endothelial function in mice with vascular smooth muscle-specific deletion of PPAR gamma

Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) is a ligand-activated transcription factor which controls adipogenesis, fatty acid storage and glucose metabolism. Interestingly, PPARγ agonists lower blood pressure (BP) and improve vascular injury in hypertensive rodents and humans through effects which extend beyond metabolic changes. The mechanism by which PPARγ exerts its vascular protective effects is still unclear and studies investigating PPARγ's direct role in the vasculature are needed. Endothelin (ET)-1, a potent vasoconstrictor peptide produced by the endothelium, plays an important role in the pathophysiology of hypertension (HTN) by causing damage to blood vessels. Transgenic mice overexpressing ET-1 selectively in the endothelium (eET-1) exhibit endothelial dysfunction, vascular remodeling, oxidative stress and inflammation in the absence of BP changes. Recently, we have shown that vascular smooth muscle cell (VSMC) Pparγ gene inactivation (smPparγ-/-) using a tamoxifen inducible Cre/loxP system enhanced angiotensin (Ang) II-induced vascular remodeling and endothelial dysfunction. The objective of this thesis was to determine whether smooth muscle PPARγ can modulate ET-1-induced vascular disease. Our results demonstrate for the first time that VSMC Pparγ inactivation alone increases resistance artery stiffness, oxidative stress and inflammation. We also show that Pparγ gene disruption in vascular smooth muscle cells enhances the contractile response of vessels to ET-1 and exaggerates ET-1-induced oxidative stress, inflammation and vascular remodeling, suggesting that VSMC PPARγ counteracts ET-1-induced vascular damage. Paradoxically, ET-1 overexpression restored endothelium-dependent vasorelaxation and corrected the increased contractile response to ET-1 in smPparγ-/- mice, despite enhanced vascular oxidative stress and inflammation. Taken together, our results provide additional evidence supporting the modulatory protective role of PPARγ agonists on the vasculature, which supports their potential use in the treatment of vascular disease. They also identify unexpected interactions between ET-1 and PPARγ, which could suggest that the therapeutic use of PPARγ agonists may have adverse effects in patients with elevated ET-1 levels.Les récepteurs γ activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPARγ) sont des facteurs de transcription qui contrôlent l'adipogenèse, le stockage d'acides gras et le métabolisme du glucose. Les agonistes de PPARγ réduisent l'hypertension artérielle (HTA) et les dommages vasculaires chez les rongeurs et les humains hypertendus indépendamment de leurs effets sur le profil métabolique. Le mécanisme par lequel les PPARy exercent leurs effets protecteurs vasculaires n'est pas clair. Donc des études portant sur le rôle direct de PPARy dans le système vasculaire sont nécessaires. L'endothéline-1 (ET-1), un puissant peptide vasoconstricteur produit par l'endothélium, joue un rôle dans la pathophysiologie des maladies cardiovasculaires. Les souris transgéniques surexprimant l'ET-1 dans l'endothélium (eET-1) présentent une dysfonction endothéliale, du remodelage vasculaire, du stress oxydatif et de l'inflammation vasculaire en absence d'HTA. Récemment, nous avons démontré que l'inactivation spécifique de Pparγ dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) en utilisant un système Cre/LoxP induit par le tamoxifène exagère la dysfonction endothéliale et le remodelage vasculaire induits par l'angiotensine II. L'objective de cette thèse était de déterminer si les PPARγ des CMLV jouent un rôle modulateur sur les dommages vasculaires induits par l'ET-1. Nos résultats démontrent pour la première fois que l'inactivation de Pparγ dans les CMLV (cmlvPparγ-/-) seule augmente la rigidité des artères de résistance, l'inflammation vasculaire et le stress oxydatif. Nous montrons également que l'inactivation du gène de Pparγ dans les CMLV augmente la réponse contractile des artères à l'ET- 1 et exagère le stress oxydatif, l'inflammation et le remodelage vasculaire induits par l'ET-1, ce qui suggère que les PPARy des CMLV contrecarrent les dommages vasculaires induits par l'ET-1. Paradoxalement, la surexpression de l'ET-1 a restauré la réponse vasodilatatrice dépendante de l'endothélium et a corrigé la réponse contractile accrue à l'ET-1 chez les souris cmlvPparγ-/-, malgré la présence de stress oxydatif de d'inflammation vasculaire. Nos résultats fournissent une preuve supplémentaire soutenant le rôle protecteur vasculaire des agonistes des PPARy, ce qui supporte leur utilisation clinique dans le traitement des maladies vasculaires. Ils identifient également des interactions inattendues entre l'ET-1 et PPARy, ce qui suggère que l'utilisation thérapeutique des agonistes des PPARy pourrait avoir des effets indésirables chez les patients avec des niveaux élevés d'ET -1