Tumor necrosis factor-alpha regulates the function of antidepressants and impact of mutant Huntingtin protein

Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α) is a potent proinflammatory cytokine, and is implicated in various pathological conditions. However, TNF-α also regulates a number of fundamental processes related to cell survival and synaptic plasticity. This dual nature of TNF-α may influence the progression of various diseases. The present work aims to understand the role of TNF-α in two disease-relevant animal models- a model of antidepressants efficacy and a model of Huntington's disease (HD). There is evidence of the involvement of TNF-α in both models but its role is not clearly defined in either. Studies to date have suggested a role for TNF-α in modulating antidepressants efficacy. However the direction of this modulation is not clear, as some studies have demonstrated that TNF-α reduces the antidepressants efficacy while others have shown it augments antidepressants efficacy. Therefore, we have used TNF mutant mice to unravel the role of TNF-α in response to the antidepressants- fluoxetine and desipramine using standard behavioral models for measuring antidepressants efficacy. Our results revealed that TNF mutant mice were non-responsive to standard doses of the anti-depressants. Furthermore, our data suggest that fluoxetine utilizes astrocytic TNF-α for exerting its behavioral response.In Huntington's Disease (HD), recent studies have suggested that an increased level of TNF-α is correlated with disease progression in the advanced stage. However, its role in the presymptomatic stage has not been explored. In the present thesis, we explored the role of TNF-α using the YAC128 transgenic model of HD. Recently, TNF-α was identified as a novel factor modulating synaptic strength. Results revealed that YAC mice show a robust increase in the striatal synaptic strength on direct pathway neurons in a TNF-α dependent manner. Further, behavioral characterization revealed that YAC mice are hypoactive, a change not evident on the TNF knockout background. In contrast, YAC mice on TNF knockout background demonstrate an alteration in gait. Overall, our data suggest that TNF-α, by regulating the striatal synaptic strength, modulates the behavioral outcome in early phases of HD.In summary, the present thesis demonstrates that TNF-α can alter the behavioral outcomes of changes to the nervous system. We demonstrated this in two diverse system- the function of antidepressants and HD. Antidepressants require TNF-α to exert their therapeutic effects. In the HD model, TNF-α regulates striatal circuitry and modifies the behavioral impact of the disease.Le facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF-α) est une cytokine pro-inflammatoire puissante, il est impliqué dans divers troubles pathologiques. Cependant, le TNF-α régule également de nombreux procédés fondamentaux liés à la survie cellulaire et la plasticité synaptique. Cette double nature du TNF-α pourrait influencer la progression de diverses maladies. L'objectif de ce travail est de comprendre le rôle du TNF-α dans deux modèles animaux de troubles pathologiques - un modèle de l'efficacité des antidépresseurs (AD) et un modèle de la maladie de Huntington (HD). Il existe des preuves de l'implication du TNF-α dans les deux modèles, mais son rôle n'y a pas été clairement défini. Des études à ce jour ont suggéré le rôle du TNF-α dans la modulation de l'efficacité des antidépresseurs (AD). Toutefois, la direction de cette modulation par le TNF-α n'est pas claire. En effet certaines études ont démontré que le TNF-α réduit l'efficacité des AD tandis que d'autres ont montré que le TNF-α augmente l'efficacité des AD. Par conséquent, nous avons utilisé des souris n'exprimant pas le TNF-α afin d'éclaircir son rôle dans la réponse aux AD (fluoxétine et désipramine) en utilisant des modèles comportementaux standards. Nos résultats ont révélé que les souris n'exprimant pas le TNF-α étaient insensibles à des doses standards d'antidépresseurs. En outre, nos données suggèrent que le TNF-α astrocytaire est important pour la sensibilité de la réponse comportementale à l'administration chronique d'antidépresseurs. Dans la maladie de Huntington (HD), des études récentes ont suggéré qu'à un stade avancé, l'augmentation du niveau de TNF-α est en corrélation avec la progression de la maladie. Toutefois, son rôle au stade pré-symptomatique n'a pas été exploré. Dans cette thèse, nous avons analysé le rôle du TNF-α utilisant un modèle de souris transgénique de la HD, YAC128. Récemment, le TNF-α a été identifiée comme un nouveau facteur de modulation de la force synaptique. Les résultats ont révélé que les souris YAC montrent une forte augmentation, TNF-dépendante, de la force synaptique dans les neurones striataux de la voie directe. De plus, la caractérisation comportementale a révélé que les souris dépourvues de TNF-α ne montrent pas le comportement hypo-actif observé chez les souris YAC. En revanche, elles manifestent une altération de la démarche qui n'a pas été observée chez les souris exprimant le TNF-α. Dans l'ensemble, nos données suggèrent que le TNF-α, en régulant la force synaptique dans le striatum, module le résultat du comportement dans la HD. En résumé, la présente thèse démontre que le TNF-α peut modifier les comportements du système nerveux. Nous avons observé cela dans deux systèmes différents : le modèle AD et le modèle HD. Les AD ont besoin de TNF-α pour exercer leurs effets thérapeutiques. Dans le modèle HD, le TNF-α, en régulant le système de circuits du striatum, agit sur les résultats comportementaux