The role of PKA signaling in dendritic cells that regulates Treg homeostasis and its applications

The protein kinase A (PKA) signaling pathway has been extensively studied for its role in physiology; however, its role in the immune system remains largely unclear. In this study, we demonstrate that the PKA signaling pathway plays an important role in the regulation of dendritic cell suppressive function by regulating the homeostasis of FoxP3+ regulatory T cells (Tregs). We find that conditional activation of PKA in DCs results in a global expansion of peripheral Foxp3+CD4+ Treg cells. The altered Treg homeostasis is not caused by an increased thymic output but rather the increased proliferation and survival of peripheral mature Treg cells. The PKA activated DCs produced significantly more IL-2 and supported the survival and proliferation of Treg cells. As a consequence, inoculated tumor grew much faster in DC-specific PKA knockout mice than in wildtype controls, indicating that immune suppression was enhanced in vivo. Our findings may provide a new strategy for clinical therapies of immune system related diseases involving disturbed Treg homeostasis, including autoimmune diseases and tumor.Le rôle physiologique des voies de signalisation de la protéine kinase A (PKA) a été largement étudié, mais leur rôle dans le système immunitaire reste largement obscur. Dans cette étude, nous démontrons que les voies de signalisation de la PKA jouent un rôle important dans la régulation des fonctions suppressives des cellules dendritiques, en régulant l’homéostasie des cellules T régulatrices Foxp3+ (Tregs). Nous avons découvert que l’activation conditionnelle de la PKA dans les cellules dendritiques entraine une expansion globale des cellules Treg CD4+Foxp3+ périphériques. L’altération de l’homéostasie des Tregs n’est pas causée par une augmentation de la production thymique des Treg mais par une augmentation de la prolifération et de la survie des cellules Treg matures en périphérie. Les cellules dendritiques dont la PKA est activée produisent significativement plus d’interleukine 2 et favorisent la survie et la prolifération des Tregs. En conséquence, les tumeurs grossissent beaucoup plus rapidement lorsqu’elles sont inoculées dans des souris dont la PKA est conditionnellement activée dans les cellules dendritiques, ce qui indique que le système immunitaire de ces souris est inhibé. Nos découvertes pourraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour des maladies reliées au système immunitaire impliquant une homéostasie perturbée des Treg, comme par exemple les maladies auto-immunes et les tumeurs