Mussel-inspired mucoadhesive hydrogels for drug delivery

A controlled drug delivery system can deliver a drug with the right dose, control its release rate and time, and target the site of action in the body. Chitosan (CS) and its derivatives have been extensively used in drug delivery. Additionally, CS is mildly mucoadhesive, i.e. it can stick to mucus. Many drug delivery routes such as oral, buccal, and rectal delivery exploit the presence of a mucosa to deliver the drug. Drug delivery systems made from mucoadhesive materials can stick to the mucosa, thus prolonging the retention of drugs on site and allowing a sustained release of the loaded drugs. CS-based mucoadhesive drug delivery systems have shown improved therapeutic effects in many applications.Recently, the strong adhesion of marine mussels under the sea inspired the development of several water-resistant adhesives. The catechol groups present in large amount in the mussel adhesive proteins contribute to the outstanding adhesion of mussels on many different surfaces. Catechols also interact with biological surfaces, including mucus. These findings inspired us to use catechol-CS mucoadhesive systems to facilitate drug delivery. This was the first time that catechol groups were used to improve the mucoadhesion and thus the efficacy of a drug delivery system.In this work, we developed three types of catechol-containing CS hydrogels as mucoadhesive drug delivery systems for oral, buccal and rectal drug delivery. We introduced catechols into CS hydrogels by simple physical mixing or covalent conjugation. We assessed the efficacy of catechol-containing hydrogels as drug delivery systems and their mucoadhesion both in vitro and in vivo.Our first study showed that simple physical mixing of hydrocaffeic acid in CS-based hydrogels enhanced the mucoadhesion of the gels. The electrostatic interaction between hydrocaffeic acid and CS caused a slow release of this molecule from the CS hydrogel, and enhanced the adhesion of CS on mucus. The mucoadhesion of this hydrogel can be further increased in the presence of oxidizing agents during the contact with mucin. However, if the gel is oxidized before contacting mucin, there is no mucoadhesion enhancement. In our second study we developed a chemically conjugated catechol-CS (Cat-CS) hydrogel crosslinked by genipin. In this case, the immobilized catechols were not released from the gel. This system showed good mechanical properties and great mucoadhesion both in vitro and in vivo. Using this mucoadhesive hydrogel, we succeeded in delivering lidocaine to rabbits through the buccal mucosa. Differently from gels made with unmodified CS, this system established an intimate contact with the rabbit buccal mucosa, achieved a sustained release of the drug, and maintained the drug concentration in the blood at a relatively high level during the 2 h experiment.In our third study we developed an injectable sulfasalazine (SSZ) loaded Cat-CS hydrogel formulation for rectal treatment of ulcerative colitis (UC). In UC mice, rectal SSZ/Cat-CS formulation showed better therapeutic effects with only 50% of the normal oral dose. Most importantly, this formulation reduced the plasma levels of the SSZ metabolite sulfapyridine, which is associated with many side effects of SSZ and toxicity. Thus, these results proved the great potential of mucoadhesive SSZ/Cat-CS rectal formulation in UC treatment. Overall, we developed mussel-inspired catechol-containing CS hydrogels that improved the mucoadhesion and thus the drug efficacy and therapeutic effects in drug delivery.Un système de délivrance contrôlée de médicaments peut délivrer un médicament à une dose précise, contrôler son temps et son taux de libération, et cibler son site d’action. Le chitosane (CS) et ses dérivés ont été largement utilisés dans la délivrance de médicaments notamment pour leurs propriétés mucoahdésives. De nombreuses voies, telles que la voie orale, buccale, et réctale, exploitent la présence d'une muqueuse pour administer des médicaments. Les systèmes de délivrance de médicaments fabriqués à partir de matériaux mucoadhésifs peuvent coller au mucus, prolongeant ainsi la rétention du médicament sur le site d'action, et permettant une libération prolongée du médicament. Les systèmes de délivrance de médicaments mucoahdésifs à base de CS ont montré une amélioration des effets thérapeutiques dans de nombreuses applications.Récemment, la forte adhésion des moules marines sous la mer a inspiré le développement de plusieurs adhésifs résistants à l'eau. Les groupes catéchols présents en grande quantité dans les protéines adhésives de moule contribuent à l'adhérence des moules sur de nombreuses surfaces. Les groupes catéchols intéragissent avec les surfaces biologiques, y compris le mucus. Ces résultats nous ont incité à utiliser des systèmes mucoadhésifs CS-catéchol pour faciliter la délivrance de médicaments. C'était la première fois que les groupes catéchols été utilisés pour améliorer la mucoadhésion, et donc l'efficacité d'un système de délivrance de médicament.Dans ce travail, nous avons développé trois types d'hydrogels CS-cathécol comme systèmes d'administration mucoadhésifs de médicaments par voie orale, buccale et rectale. Nous avons introduit des catéchols dans les hydrogels de CS par simple mélange physique ou par conjugaison covalente. Nous avons évalué l'efficacité de ces hydrogels et leurs propriétés mucoadhésives in vitro et in vivo.Notre première étude a montré que le simple mélange physique de l'acide hydrocaféique dans les hydrogels de CS permettait d'améliorer leur mucoadhésion. L'intéraction électrostatique entre l'acide hydrocaféique et le CS a provoqué une libération lente de cette molécule à partir de l'hydrogel, et a amélioré l'adhérence du CS sur le mucus. La mucoadhésion de cet hydrogel peut être encore augmentée en présence d'agents oxydants durant le contact avec les mucines. Cependant, si le gel est oxydé avant le contact avec les mucines, il n'y a aucune amélioration de la mucoadhésion.Dans notre seconde étude, nous avons développé chimiquement un hydrogel conjugué catéchol-CS (Cat-CS) réticulé par la génipine. Dans ce cas, les catéchols immobilisés n'ont pas été libérés à partir du gel. Ce système a montré de bonnes propriétés mécaniques et une excellente mucoadhésion in vitro et in vivo. Cet hydrogel mucoadhésif a permis de délivrer un médicament modèle, la lidocaïne, à des lapins à travers la muqueuse buccale. Ce système a permis d’établir un contact intime avec la muqueuse buccale de lapin, permettant une libération prolongée et un maintient de la concentration du médicament dans le sang à un niveau relativement élevé pendant deux heures.Dans notre troisième étude, nous avons développé une formulation injectable d'hydrogel Cat-CS chargé en sulfasalazine (SSZ) pour le traitement rectal de la colite ulcéreuse (UC). Dans des souris présentant une UC, induite par le dextran sulfate de sodium (DSS), la formulation rectale SSZ/Cat-CS a montré de meilleurs effets thérapeutiques avec seulement 50% de la dose orale normale. De plus, cette formulation a diminué les niveaux sanguins du métabolite de la SSZ, la sulfapyridine, qui est associé à de nombreux effets secondaires et à la toxicité de la SSZ. Ainsi, ces résultats ont prouvé le grand potentiel de la formulation rectale SSZ/Cat-CS mucoadhésive dans le traitement de la UC.Dans l'ensemble, nous avons développé des hydrogels Cat-CS qui ont amélioré la mucoadhésion, et donc l'efficacité et les effets thérapeutiques du médicament