Cellular plasticity in limbic brain regions of suicides

Considerable evidence implicates adult hippocampal neurogenesis in the aetiology of depression and in antidepressant efficacy, and recent postmortem studies support the hypothesis that depressed suicides display reduced neuronal proliferation in the dentate gyrus. However, at the time these studies began relatively little was known about the contributions of structural plasticity and neurogenesis in other human brain regions to depression and suicide. Therefore, the work contained herein was completed with the goal of exploring whether cellular plasticity in limbic regions implicated in affective regulation and learning, namely the amygdala and subventricular-olfactory bulb system, was altered in depressed suicides. These studies reveal that deficits in cellular plasticity extend well beyond the hippocampus among individuals who die by suicide. Subventricular zone-derived neuroblasts of depressed suicides appear to display a migratory deficit resulting in the ectopic differentiation of doublecortin-immunoreactive cells along the rostral migratory stream. In the basolateral amygdala, expression of doublecortin and polysialylated neural cell adhesion molecule—two proteins associated with hyperplasticity—is increased only among depressed non-suicides, suggesting that depressed suicides display a deficit in certain forms of compensatory neuroplasticity. Among depressed suicides, the relationship between doublecortin and glial cell line- derived neurotrophic factor (GDNF) signaling in the basolateral amygdala is altered as well, which appears to reflect modified isoform-specific regulation of GDNF receptors by microRNAs. Taken together, this work supports the hypothesis that depression and, to an even greater extent, suicide is associated with wide-ranging deficits in cellular plasticity. Although the affected neurons seem to differ in terms of age and location, these hyperplastic limbic system cells seem to share a common set of impairments associated with an altered capacity for structural remodeling. This work further suggests that changes in neuronal responses to neurotrophin signaling may contribute to the problem, and implicate dysregulation at the level of protein, mRNA, and microRNA expression in these deficits.De nombreuses études impliquent la neurogenèse hippocampique adulte dans l'étiologie de la dépression et l'efficacité des antidépresseurs. De récentes études post mortem soutiennent l'hypothèse que la prolifération neuronale au sein du gyrus denté soit réduite chez les suicidés ayant souffert de dépression. Nous ne savons toutefois presque rien au sujet de la possible implication, dans la dépression et le suicide, de la neurogenèse et, plus largement, de la plasticité cellulaire au sein d’autres régions du cerveau humain. Par conséquent, le travail présenté dans cette thèse fut réalisé dans le but d'examiner si la plasticité cellulaire dans l'amygdale et dans le système ventriculaire-olfactif, deux régions limbiques impliquées dans la régulation affective et l'apprentissage, est modifiée dans la dépression et le suicide. Mes recherches ont révélé que des déficits de plasticité cellulaire s’étendent bien au-delà de l'hippocampe chez les personnes qui se suicident. Ainsi, les neuroblastes dérivés de la zone sous-ventriculaire chez les suicidés dépressifs semblent présenter un déficit migratoire menant à une différenciation ectopique de cellules doublecortine-immunoréactives le long du courant migratoire rostral. Dans l'amygdale basolatérale, l’expression de doublecortine et de la molécule d'adhérence cellulaire neurale polysialylée—deux protéines associées à l’hyperplasticité—est augmentée seulement au sein d’échantillons cérébraux de dépressifs ne s’étant pas suicidés (morts accidentelles) par comparaison à des témoins appariés. Ces données suggèrent que les dépressifs suicidés présentent un déficit au niveau de certaines mécanismes de neuroplasticité compensatoire. Parmi les dépressifs suicidés, la relation entre la doublecortine et la signalisation du facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales (GDNF) dans l'amygdale basolatérale est elle aussi altérée. Plus spécifiquement, nous avons trouvé que la régulation par microARN de certains isoformes du récepteur principal du GDNF semble s’effectuer différemment chez les suicidés. Pris dans leur ensemble, ces résultats appuient l'hypothèse que la dépression et, dans une plus grande mesure, le suicide, sont associés à d’importants déficits de plasticité cellulaire. Bien que les neurones limbiques affectés diffèrent en termes de maturité et d'emplacement, ils semblent partager un ensemble de déficiences affectant leur capacité à participer à la réorganisation structurelle. En outre, le travail présenté dans cette thèse suggère qu’un changement dans les réponses neuronales au GDNF peut contribuer au déficit de plasticité cérébrale observé dans la dépression et le suicide