The effects of interleukin-17A on T helper 2 responses in allergic airways disease

IL-17A (IL-17), a cytokine associated with severe asthma in humans, both positively and negatively regulates Th2 responses in murine models of allergic airways disease. In addition to Th17 cells, γδ T cells have also been described as a source of IL-17 in some murine models of asthma. While Th17 cells appear to act as positive regulators, some evidence suggests that IL-17-γδ T cells act as negative regulators of Th2-induced allergic airway responses. In order to better understand the effect of IL-17 on Th2-induced immune responses, we addressed the role of IL-17 sourced from CD4+ T cells and γδ T cells, and as a recombinant protein, using different murine models of allergic airways disease.We first determined the primary source of IL-17 and the role of the adjuvants, alum and complete Freund’s adjuvant (CFA) on IL-17 and Th2 inflammatory responses using an intraperitoneal ovalbumin (OVA) sensitization protocol. Following airway challenge, OVA/CFA sensitized mice had significantly greater serum levels of OVA-specific IgE and airway inflammation compared to OVA/sal and OVA/alum sensitized mice, but were comparatively airway hyporesponsive. Additionally, alum and CFA skewed the frequency of IL-17-producing bronchoalveolar lavage fluid (BALF) cells from Th17 toward IL-17-γδ T cells. Increasing the frequency of IL-17-γδ T cells in OVA/CFA sensitized mice, using a γδ TCR stimulatory antibody, inhibited airway hyperresponsiveness (AHR) and eosinophilia. Together these data provide evidence that IL-17-γδ T cells negatively regulate allergic airway responses.We next examined how recombinant IL-17 modulated airway inflammatory responses induced by IL-13, considered the major effector cytokine of Th2 cells. Two different doses of recombinant IL-17 were co-administered intranasally with IL-13. The lower dose of IL-17 enhanced IL-13-induced airway eosinophilic and lymphocytic inflammation, whereas the higher dose of IL-17 attenuated IL-13-induced AHR and eosinophilic inflammation. The adoptive transfer of γδ T cells, stimulated to express IL-17, similarly attenuated IL-13-induced eosinophilic and lymphocytic inflammation. Thus, the dose of IL-17 influences its role as a positive or negative regulator, while IL-17-γδ T cells act as a negative regulator of IL-13-induced airway responses.Finally, we used a T cell adoptive transfer model of allergic airways disease to examine how overexpressing IL-17, specifically by CD4+ T cells, modulated airway inflammatory responses. Populations of OVA-stimulated, gene-modified T cells overexpressing IL-17 were generated by transduction with recombinant retroviruses encoding IL-17. Following adoptive transfer and airway OVA challenge, our data demonstrated that BALF levels of IL-17 positively correlated with AHR. Moderate increases in BALF IL-17 were sufficient to induce airway neutrophilia, while higher BALF levels of IL-17 were associated with AHR, inflammation and enhanced Th2 responses. Thus, antigen-induced IL-17 production by CD4+ T cells positively regulates Th2-induced allergic airway responses.L’IL-17A (IL-17), une cytokine associée à l’asthme sévère chez les êtres humains, régule à la fois positivement et négativement les réponses des cellules Th2 chez les modèles murins de la maladie respiratoire allergique. En plus des cellules Th17, les cellules T γδ ont aussi été décrites comme étant une source d’IL-17 chez certains modèles murins de l’asthme. Alors que les cellules Th17 semblent agir en tant que régulateurs positifs, certaines données suggèrent que les cellules T IL-17-γδ agissent comme régulateurs négatifs aux réponses allergiques des voies respiratoires induites par les cellules Th2. Afin de mieux comprendre l’effet de l’IL-17 sur les réponses immunitaires induites par les cellules Th2, nous avons abordé le rôle de l’IL-17 provenant des cellules T CD4+ et cellules T γδ, et en tant que protéine recombinante, en utilisant divers modèles murins de la maladie allergique des voies respiratoires. Premièrement, nous avons déterminé la source primaire de l’IL-17 et le rôle des adjuvants, l’alum et l’adjuvant complet de Freund (ACF) sur l’IL-17 et les réponses inflammatoires des cellules Th2 en utilisant un protocole de sensibilisation intra-péritonéale avec de l’ovalbumine (OVA). Suite à l’épreuve sur les voies respiratoires, l’inflammation respiratoire et les niveaux sériques d’IgE spécifique à l’OVA étaient significativement plus élevés chez les les souris sensibilisées à l’OVA/ACF en comparaison à celles sensibilisées à l’OVA/salin ou à l’OVA/alum, même si la réponse comparative des voies respiratoires était hyporéactive. De plus, l’alum et l’ACF ont influé la fréquence de la production d’IL-17 par les cellules de fluide de lavage broncho-alvéolaire (FLBA) des cellules Th17 vers les cellules T IL-17-γδ. L’augmentation de la fréquence des cellules T IL-17-γδ chez les souris sensibilisées à l’OVA/ACF en utilisant un anticorps stimulant TCR γδ a inhibé l’hyperréactivité des voies respiratoires (HVR) et l’éosinophilie. L’ensemble de ces données fournissent la preuve que les cellules T IL-17-γδ régulent négativement les réponses allergiques des voies respiratoires. Nous avons ensuite examiné comment l’IL-17 recombinante modulait la réponse inflammatoire des voies respiratoires induite par l’IL-13, qui est considérée comme étant une cytokine effectrice principale des cellules Th2. Deux doses différentes d’IL-17 recombinante ont été co-administrées par voie intranasale avec l’IL-13. La plus faible dose d’IL-17 a renforcé l’inflammation éosinophilique et lymphocytaire des voies respiratoires induite par l’IL-13 alors que la dose la plus élevée d’IL-17 a atténué l’HVR induite par l’IL-13 et l’inflammation éosinophilique. Le transfert adoptif des cellules T γδ, stimulées pour exprimer l’IL-17, a atténué l’inflammation éosinophilique et lymphocytaire induite par l’IL-13 de façon similaire. Ainsi, la dose d’IL-17 influence son rôle en tant que régulateur positif ou négatif tandis que les cellules T IL-17-γδ agissent en tant que régulateurs négatifs des réponses des voies respiratoires induites par IL-13. Finalement, des populations de cellules T stimulées par de l’OVA, génétiquement modifiées et surexprimant IL-17 ont été générées par transduction avec des rétrovirus recombinants codant pour l’IL-17. Suite au transfert adoptif et à l’épreuve de l’OVA sur les voies respiratoires, nos données ont démontré que les niveaux d’IL-17 des cellules FLBA corrélaient positivement avec l’HVR. Des augmentations modérées d’IL-17 dans les cellules FLBA ont été suffisantes pour induire la neutrophilie dans les voies respiratoires alors que des niveaux plus élevés d’IL-17 dans les FLBA ont été associés à l’HVR, l’inflammation et les réponses renforcées par les cellules Th2. Ainsi, la production d’IL-17 induite par antigènes by les cellules T CD4+ régulent positivement les réponses allergiques des voies respiratoires induites par les cellules Th2