Differential regulation of autophagy in skeletal muscles in septic mice

Severe sepsis is a systemic inflammatory response to an infection. During the course of severe sepsis, mitochondrial injury and dysfunction develop in the skeletal muscle. Severe sepsis is associated with upregulation of proteolytic pathways such as the ubiquitin proteasome pathways and the autophagy-lysosomal pathway. Although autophagy is a protective mechanism under normal conditions, excessive autophagy in the skeletal muscle is detrimental for the economy of the body. We hypothesize that sepsis triggers significant and sustained induction of autophagy in the ventilatory and limb muscles and that excessive autophagy causes muscle dysfunction in sepsis. We studied a murine model of sepsis by performing cecal ligation and perforation (CLP). Induction of sepsis elicited significant muscle fiber atrophy in both the diaphragm (DIA) and tibialis anterior (TA) after 24h but only persisted in the TA after 48h of sepsis. This was demonstrated by a decrease in fiber cross-sectional area, which was associated with a decline in contractile performance. Sepsis induced proteasome activity and triggered significant upregulation of mRNA and protein expression of various autophagy-related proteins and E3 ligases in both muscles 24h and 48h after induction. These results suggest that autophagy is significantly induced in the respiratory and limb muscles of mice early in the course of sepsis, with the degree of sepsis-induced activation of the autophagy and proteasome proteolytic systems being relatively stronger in the TA than in the DIA. The CLP model of sepsis triggers significant and sustained increases of autophagy in the diaphragm and limb muscles. Autophagy may be excessive and lead to impairment of skeletal muscle contractile function in sepsis.La septicémie est une réponse inflammatoire systémique due à une infection. Au cours de la septicémie sévère, une lésion et un dysfonctionnement de la mitochondrie se développent dans le muscle squelettique. La septicémie sévère est associée à une régulation positive des voies protéolytiques telles que les voies du protéasome/ubiquitine et la voie de l'autophagie-lysosomale. Bien que l'autophagie soit un mécanisme de protection dans des conditions normales, l'autophagie excessive dans le muscle squelettique est préjudiciable au maintient du corps. Nous émettons l'hypothèse que la septicémie déclenche une induction significative et soutenue de l'autophagie dans les muscles ventilatoires et les muscles des membres et que cette autophagie excessive provoque un dysfonctionnement musculaire lors de la septicémie. Nous avons étudié un modèle murin de septicémie en effectuant la ligatur et la perforation du caecum (CLP). L'induction de la septicémie a provoquée une importante atrophie des fibres musculaires à la fois dans le diaphragme (DIA) et le muscle tibial antérieur (TA) après 24h et persiste dans le TA après 48h de septicémie. Cela a été démontré par une diminution de l'aire des sections transversales des fibres musculaires, qui a été associée à une baisse de la performance contractile. La septicémie induit l'activité du protéasome et déclenche une régulation positive significative de l'ARNm et l'expression protéiques de diverses protéines liées autophagie et aux ligases E3 et ce dans les deux muscles 24h et 48h après l'induction. Ces résultats suggèrent que l'autophagie est induite de manière significative dans les muscles des voies respiratoires et des membres de souris et ce de manière précoce lors de la septicémie, avec un degré d'activation des systèmes protéolytiques du protéasome et de l'autophagie étant relativement plus forte dans la TA par rapport au DIA.Le modèle CLP de septicémie déclenche une augmentations significative et durables de l'autophagie dans le diaphragme et les muscles des membres. L'autophagie peut être excessive et entraîner des troubles de la fonction contractile du muscle squelettique lors de la septicémie