Characteristics and clinical relevance lost T-Cell homeostasis and T-cell dysregulation in HIV-1 infected patients receiving antiretroviral therapy

In the early years of the HIV epidemic, HIV infection was considered a terminal disease characterized by the onset of opportunistic infections and malignancies known as AIDS-defining illnesses (ADIs). The earliest surrogate laboratory marker for this syndrome was a decline in the CD4:CD8 ratio. Upon the identification of HIV as the causative agent of the disease, studies of viral dynamics led to a better understanding of HIV pathogenesis. Results from these studies led to the establishment of the CD4+ T-cell count and HIV viral load as the preferred biomarkers for the monitoring and management of HIV related clinical outcomes. Over the last 2 decades, the advent of effective antiretroviral therapy (ART) has transformed this disease from an acute and lethal condition to a manageable chronic infection. Although ADIs are no longer a major threat to successfully treated HIV patients, an emerging set of non-AIDS illnesses (NADIs) have been identified. These comorbidities, which are usually found in aging individuals, are postulated to result from persistent immune dysfunction that is generally associated with chronic inflammation and immunological aging; a process often referred to as inflammaging. This new clinical picture has prompted research on the long-term residual immune changes stemming from prior chronic HIV infection in the context of successful antiretroviral therapy. The work presented in this thesis provides a foundation for the rational monitoring of treated HIV patients, using a composite measurement of clinically available immune markers. Whereas other studies have historically stressed the depletion of CD4+ T-cell counts as the hallmark of HIV-mediated immunologic dysfunction; the findings described herein indicate that the immuno-pathogenic impact of HIV infection is multifaceted and only partially reversible with long-term suppressive treatment. This thesis also provides a basis for further understanding the role of inflammaging in the context of successfully treated HIV infection. Our findings may prove relevant to the development of new HIV treatment strategies in the era of effective ART.Au commencement de l'épidémie du VIH, l'infection par le VIH était perçue comme une maladie mortelle caractérisée par l'émergence d'infections et de tumeurs opportunistes liées au SIDA; la phase terminale de la maladie. La dérégulation du rapport CD4:CD8, fût l'un des premiers marqueurs associés à l'immuno-pathologie causée par le VIH. Les analyses de recherche sur les dynamiques de réplication virale ont contribué aux connaissances accrues de la pathogénèse du VIH. Suite aux résultats de ces analyses, le taux de cellules T CD4 et la charge virale du VIH sont devenus les marqueurs de choix pour le suivi et le traitement des conditions cliniques liées à l'infection par le VIH. Au cours des 20 dernières années, l'avènement de la trithérapie a révolutionné la vie des personnes infectées par le VIH en transformant l'infection par le VIH en une maladie chronique. Cependant, bien que les maladies liées au SIDA ne représentent plus un problème majeur pour les individus traités pour le VIH, certaines de maladies non-liées au SIDA sont désormais une cause majeure de mortalité chez les individus infectés par le virus. Ces maladies sont généralement observées chez les personnes âgées, et semblent être associées à des dérèglements immunitaires qui caractérisent un état d'inflammation chronique et de sénescence immunitaire appelé «inflammaging». Cette nouvelle présentation clinique de l'infection par le VIH a influencée de nouvelles recherches sur les conséquences de la chronicité de la maladie sur le système immunitaire. La présente thèse propose le choix rationnel d'un groupe de marqueurs immunologiques qui permettraient une évaluation intégrale du système immunitaire des patients traités pour le VIH. Bien que la baisse du taux de cellules T CD4 soit généralement considérée comme le principal dérèglement immunitaire chez les patients infectés par le VIH, les résultats présentés dans cette thèse indiquent que l'infection par le VIH affecte d'autres paramètres immunitaires, qui ne sont pas complètements rétablis malgré un traitement efficace. Cette thèse contribue également à une meilleure compréhension de la sénescence immunitaire dans un contexte d'infection par le VIH sous contrôle thérapeutique. Nos résultats pourraient être utiles pour le développement de nouvelles stratégies de traitement du VIH à l'ère des traitements antirétroviraux efficaces