Memories of a lifetime: Contribution of amyloid-beta and NMDA-receptors to memory formation, stability, and malleability

Memory provides a record of past experience that can help an organism predict future events and thus guide behaviour. To remain accurate, memories must be adaptable to changes in the environment, yet those that are critical to survival of the organism should not be readily overwritten by anomalous events. Thus, the neuronal representation encoding each memory trace likely requires a fine balance of stability versus malleability. Memory reconsolidation is a process by which the stabilized alterations of neural connectivity that retain a memory can be destabilized and modified following retrieval, and likely mediates malleability. Consistent with the stability/malleability hypothesis, stronger memories acquired through extensive experience are often resistant to destabilization unless novel features are presented during retrieval. The first chapter of this thesis reviews a variety of means by which the brain could selectively stabilize memories, including changes to synaptic plasticity mechanisms that initiate memory destabilization (i.e. reduced NMDA-receptor expression). Specifically it will be proposed that experience-dependent changes to plasticity mechanisms ("metaplasticity") observed during developmental critical periods might continue throughout the lifespan, in order to regulate memory stabilization. It then discusses how distinct memory systems may encode the general features of multiple experiences independently of unique details of each episode. In this way each event may be encoded in detail, but common features could be gradually identified across experiences allowing them to be selectively stabilized against alteration. The second chapter proposes that the continuation of developmental metaplasticity processes throughout life may contribute to the common age-related cognitive pathology, Alzheimer's disease (AD). This study tests the involvement of an AD-associated peptide, amyloid-beta, in the processes by which memories are stabilized against interference and also destabilized following their reactivation. It is reported that in normal adult rats, inhibiting amyloid-beta production after strong auditory fear conditioning allows memory of this training to subsequently undergo reconsolidation when it otherwise would not. It is also demonstrated that inhibition of enzymes that generate amyloid-beta can influence memory reconsolidation processes occurring after retrieval.The third chapter explores how prior experience with a similar event may alter learning systems used by the brain. It is observed that when a rat has prior knowledge of a specific fear conditioning procedure this can abolish the requirement for dorsal hippocampal NMDA-receptors when it acquires fear to a second new context. However, disrupting long-term memory in anterior cingulate cortex reinstates the requirement for hippocampal NMDA-receptors without impairing expression of the conditioned fear response to the first context. These results suggest that the brain may detect when a common conditioning sequence occurs during multiple training tasks, which can be stored independently of the representation of each specific contextual fear association. Together, these studies provide two examples of experience-dependent changes to the mechanisms of learning. This work begins to elucidate how memories for related events might be integrated at both synaptic and structural levels to form complex knowledge structure, and how this might lead to pathology over time.La mémoire fournie un répertoire d'expériences passées qui peut aider un organisme à prédire des événements futurs, et par conséquent guider son comportement. Afin de demeurer précis, les souvenirs doivent pouvoir s'adapter aux changements de l'environnement, toutefois, ceux qui sont critiques à la survie d'un organisme ne devraient pas être facilement remplacés par des événements anormaux. Donc, la représentation neuronale qui encode chaque trace d'un souvenir exige probablement un fin équilibre entre la stabilité et la malléabilité. La reconsolidation de la mémoire est un processus par lequel les altérations des connectivités neuronales précédemment stabilisées (qui maintiennent la mémoire) peuvent être déstabilisées et modifiées suite au rappel d'un souvenir, ce qui joue possiblement un rôle dans la malléabilité. En cohérence avec l'hypothèse de la stabilité/malléabilité, des souvenirs plus intenses produits suite à des expériences considérables sont souvent résistants à la déstabilisation, à moins que de nouvelles caractéristiques soient présentées lors du rappel.Le premier chapitre de cette thèse passe en revue une variété de façons par lesquelles le cerveau pourrait sélectivement stabiliser les souvenirs, incluant les changements aux mécanismes de plasticité synaptique qui initient la déstabilisation des souvenirs (expression diminuée des récepteurs NMDA). Spécifiquement, il y sera proposé que les changements aux mécanismes de plasticité qui sont dépendants d'expériences («métaplasticité») observés pendant les périodes critiques du développement puissent continuer tout au long de la vie pour réguler la stabilisation des souvenirs. Il est ensuite discuté comment différents systèmes de mémoire peuvent encoder les caractéristiques de multiples expériences indépendamment des détails uniques de chaque épisode. De cette façon, chaque événement serait encodé en détail, mais des caractéristiques communes pourraient être graduellement identifiées à travers diverses expériences, leur permettant ainsi d'être sélectivement stabilisées et à l'abri d'altérations.Le second chapitre propose que la continuation des processus de métaplasticité développementale tout au long de la vie puisse contribuer à une pathologie cognitive commune liée au vieillissement, la maladie d'Alzheimer (MA). La présente étude teste l'implication d'un peptide associé à la MA, l'amyloïde bêta, dans les processus par lesquelles les souvenirs sont stabilisés contre l'interférence et aussi déstabilisés suite à leur réactivation. Il y est montré que chez des rats adultes normaux, l'inhibition de la production d'amyloïde bêta après un conditionnement par la peur de forte intensité permet au souvenir de cet entrainement d'être subséquemment reconsolider, alors qu'autrement il ne le serait pas.Le troisième chapitre explore comment une expérience antérieure avec un événement similaire peut altérer les systèmes d'apprentissage utilisés par le cerveau. Il a été observé que lorsqu'un rat possède une connaissance préalable d'une procédure spécifique de conditionnement par la peur, ceci peut abolir la nécessité des récepteurs NMDA de l'hippocampe dorsal lorsqu'il acquière la peur à un nouveau second contexte. Cependant, perturber la mémoire à long-terme dans le cortex cingulaire antérieur rétabli la nécessité des récepteurs NMDA de l'hippocampe dorsal sans nuire à l'expression de la réponse de peur conditionnée au premier contexte. Ces résultats suggèrent que le cerveau peut détecter quand une séquence commune de conditionnement survient pendant de multiples entrainements, lesquels peuvent être emmagasinés indépendamment de la représentation spécifique de chaque association de peur contextuelle.Ensemble, ces études amènent deux exemples de changements liés à l'expérience qui affectent les mécanismes d'apprentissage. Le présent travail commence à élucider comment les souvenirs pour des événements reliés peuvent être pour former une structure complexe de connaissances