Host genetic factors in colorectal cancer metastasis

Colon cancer is the fourth most prevalent cause of death in female and male cancer patients and is the third most frequent disease in the developed world. The metastasis of cells from the primary tumor is directly related to poor patient prognosis and accounts for 90% of colon cancer deaths. In the past, research efforts have focused on defining the genetic and molecular mechanisms of tumor cells, however, it is now apparent that host processes are important in determining cancer growth and metastatic outcome. Factors such as the interaction between the tumor and its microenvironment within the host, tumor immune surveillance and configuration of the vasculature play a primary role in determining tumor growth, homing to distant sites and organ specificity of metastasis. Immunoediting of cancer contributes to host resistance and provides selective pressure which ultimately determines the outcome of the disease. Further, the metastatic niche secretes effectors to ready it for cancer cell colonization and metastatic growth and dissemination. Our laboratory has implemented the use of both forward and reverse genetic platforms to address the vast challenge of characterizing the host genetic basis of metastasis resistance. While our candidate gene approach, investigating specific genes with key functions in cell death and/or innate immunity did not yield significant results, our phenotype-driven screening of chemically mutagenized mice, using N-ethyl-N-nitrosourea [ENU] germline mutagenesis, led to the identification of two mouse pedigrees that showed resistance to colorectal cancer metastasis to the lung, as assessed by mouse survival. Whole genome exome sequencing revealed potential mutations in Nbeal1, Cadm3, and Ap1g2, which may be conferring the deviant phenotype. Identifying the mutation underlying metastasis resistance in these pedigrees will lead, not only to a more comprehensive understanding of the pathogenesis of cancer progression, but may also provide opportunities for the development of novel therapeutic avenues for the treatment of cancer metastasis.Le cancer du colon est la troisième maladie la plus fréquente dans le monde développé et la quatrième cause la plus fréquente de décès chez les patients atteints de cancer. La métastase des cellules cancéreuses à partir de la tumeur primaire est directement liée à un mauvais pronostic et est responsable de 90% des décès suite à un cancer du côlon. Dans le passé, les efforts de la recherche se sont concentrés à définir les mécanismes génétiques et moléculaires ayant lieu dans les cellules cancéreuses pour leur permettre de migrer et former une tumeur secondaire. Il est cependant maintenant évident que les processus biologiques mis en place par l'hôte jouent un rôle important dans ce processus. Des facteurs tels que l'interaction entre la tumeur et son micro-environnement au sein de l'hôte, la surveillance immunitaire de la tumeur ainsi que la configuration du système vasculaire impactent la croissance tumorale, la prise d'origine à des sites distants et la spécificité organique de métastases. L'immunoediting du cancer contribue à la résistance de l'hôte et fournit une pression sélective qui détermine l'issue de la maladie. En plus, le créneau métastatique sécrète des effecteurs qui le préparent pour la colonisation des cellules cancéreuses et la croissance métastatique. Afin d’identifier de nouveaux gènes de l’hôte contrôlant le processus de métastase, notre laboratoire a mis en place des plates-formes de génétique classique et inverse (forward and reverse genetics). Avec un criblage de souris ayant subis une mutagénèse aléatoire avec le produit chimique (N-ethyl-N-nitrosourea [ENU] germline mutagenesis), nous avons identifié deux familles de souris résistantes à la métastase. Le séquençage génomique des exons a révélé une liste de gènes mutés candidats, incluant Nbeal1, Cadm3, Ap1g2, qui pourraient être à la cause de cette résistance. L’identification de la mutation à l’origine de ces phénotypes déviants ainsi que leur fonction dans le processus de métastase permettra une meilleure compréhension de la pathogenèse du cancer et des métastases, et pourrait révéler de nouvelles cibles pour améliorer les traitements du cancer