Contributions of recurrent BRCA1 mutations to ovarian cancer cases in the French Canadian population of Quebec, and characterization of BRCA1-associated genomic anomalies

Establishing the frequency of BRCA1 mutation carriers and molecular pathways involved in ovarian cancer (OC) are important as it has been proposed that these patients might benefit from emerging chemotherapies, such as Poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP) inhibitors. Here we report the frequency of BRCA1 mutations in OC cases found previously to recur in French Canadians (FC), a population exhibiting founder effects. We also report on genomic anomalies found in OC from mutation carriers. Mutation screening using PCR-based methods and/or a multiplex bead-array-based technology (Luminex) was largely limited to high-grade serous (HGSC) OCs. Approximately 5.7% (32/562) of mutation positive cases were identified in an analysis limited to the two most common mutations found in the FC population. We identified 10.7% of carriers in a more comprehensive mutation screen involving 11 alleles of a defined subcohort of 121 of the 562 cases that were ascertained over a three-year period at one Montreal-based hospital. The analysis of mutation positive tumors by single nucleotide polymorphism (SNP) BeadArray (Illumina) technology showed a high frequency of chromosomal anomalies involving copy number variants (CNV), loss of heterozygosity (LOH), and complex intrachromosomal rearrangements which overlap with genomic landscapes seen in HGSCs from the FC population observed previously by our group and others, as well as genomic patterns unique to mutation carriers. These results have confirmed the recurrence of specific mutations previously found in FC cancer families, further defined the frequency of BRCA1 mutation carriers in EOC cases, and defined genomic patterns in mutation carrier cases. These findings rationalize genetic testing of OC patients in this demographically defined population with the goal of improving health management of patients and reducing OC risk for their mutation carrier family members.Déterminer la fréquence des porteuses d’une mutation du gène BRCA1 et les voies de signalisation moléculaires impliquées dans le cancer de l’ovaire (CO) est important puisqu’il a été proposé que ces patientes pourraient bénéficier de nouvelles chimiothérapies, telles que les inhibiteurs de PARP (Poly (ADP-ribose) polymerase 1). Dans le présent projet, nous rapportons la fréquence des mutations de BRCA1 récurrentes chez les cas de CO de la population Canadienne-Française (CF) qui présente des effets fondateurs. Nous avons également décrit les anomalies génomiques retrouvées chez les porteuses de mutations atteintes de CO. Le dépistage des mutations, utilisant des méthodes basées sur le PCR et/ou une technologie multiplex avec des billes couplées à des anticorps (Luminex), fut effectué uniquement sur les cas de cancers séreux ovariens de haut-grade (CSHG). Environ 5,7% (32/ 562) des cas positifs pour les mutations BRCA1 ont été identifiés dans une analyse limitée aux deux mutations les plus fréquentes trouvées dans la population CF. Nous avons identifié 10,7 % des porteurs à l’aide d’un dépistage plus global incluant 11 allèles, chez une sous-cohorte définie de 121 des 562 cas évalués sur une période de trois ans dans un hôpital de Montréal. L'analyse des tumeurs positives pour les mutations par la technologie SNP BeadArray (Illumina) a montré une fréquence élevée des anomalies chromosomiques impliquant des variations du nombre de copies (CNV), la perte d'hétérozygotie (LOH) et des réarrangements intrachromosomiques complexes qui chevauchent les anomalies génomiques observées dans les CSHG de la population CF, tel qu’observé précédemment par notre groupe et d'autres, ainsi que des patrons génomiques uniques chez les porteuses de mutations . Ces résultats ont (1) confirmé la répétition de mutations spécifiques trouvées précédemment dans les familles CF atteintes de cancer, (2) permis de mieux définir la fréquence de porteuses de mutations de BRCA1 dans les cas de cancer épithélial de l’ovaire et (3) décrit les patrons génomiques dans ces porteuses de mutations. Ces résultats vont permettre de mieux justifier les tests génétiques pour les patientes atteintes du CO, dans cette population démographiquement définie, afin d'améliorer leur prise en charge et aussi de réduire le risque de cancer de l'ovaire pour les membres de leurs familles qui sont porteuses de ces mutations