Consequences of the interaction between IL-17 cytokines and airway smooth muscle cells in the pathogenesis of airway remodeling in Asthma

Asthma is one of the most common chronic diseases that are considered as an important cause of morbidity and mortality worldwide. The morbidity of asthma stems from several factors, including but not limited to, the structural changes that occur in the lung of asthmatics known as airway remodeling. Thickening of airway smooth muscle (ASM) mass area is a fundamental feature of airway remodelling in asthma, which has been long discovered. Although airway smooth muscle cells (ASMCs) have been and still are extensively investigated for their major role in the increase in ASM mass, the reason behind this increase and the mechanisms mediating it are yet to be elucidated. In recent years, the functions of ASMCs as a source of inflammatory mediators and their migration ability have become a prominent subject in the investigation of asthma. Believing that ASMCs are a key effector in the pathogenesis of airway remodeling, we aimed to examine the inflammatory mediators derived from ASMCs, after IL-17 stimulation, and the extent of their influence on ASMC migration. Indeed, we found that IL-17/ASMC-derived mediators enhance ASMC migration through production of growth-related oncogene chemokines (GROs; GRO-α, GRO-β and GRO-γ). In addition, we investigated the regulatory mechanisms, the receptors responsible and the signaling pathways activated during ASMC migration induced by GRO-α, GRO-β and GRO-γ. We reported that GRO-γ requires two receptors, CXCR1 and CXCR2, and two signaling pathways, p38 and ERK 1/2 MAPK, to induce ASMC migration. We also demonstrated that GRO-α acts as a negative regulator of ASMC migration, alone or in combination with GRO-β and/or GRO-γ, via the decoy receptor; Duffy antigen receptor for chemokines (DARC). Interestingly, we found that the presence of DARC leads GRO-α to inhibit ASMC migration through preferential activation of ERK 1/2 MAPK pathway and dampening the activation of p38 MAPK pathway, whereas its absence leads GRO-α to enhance ASMC migration through binding to CXCR2 and activation of p38 MAPK pathway.Collectively, our results demonstrate that the interaction between IL-17 cytokines and ASMCs is capable of enhancing ASMC migration in an autocrine fashion through GRO production and suggest that GROs may play a role in the pathogenesis of airway remodeling in asthma.L'asthme, une des maladies chroniques les plus communes, est considéré comme une importante cause de morbidité et de mortalité dans le monde. La morbidité de l'asthme découle de plusieurs facteurs, incluant des changements structurels qui se produisent dans les poumons des asthmatiques connu sous le nom de remodelage bronchique. Découverte il y a longtemps, l'épaississement de la masse de muscle lisse (ASM) dans les voies aériennes est une caractéristique fondamentale du remodelage des voies aériennes dans l'asthme. Bien que les cellules musculaires lisses des voies respiratoires (ASMCs) ont été et sont encore largement étudiées pour leur rôle majeur dans l'augmentation de la masse musculaire lisse, la raison et les mécanismes médiateurs de cette augmentation restent à élucider. Au cours des dernières années, l'étude des ASMCs en tant que source de médiateurs inflammatoires ainsi que leur capacité de migration a pris une place importante dans l'investigation du remodelage bronchique dans l'asthme. Croyant que les ASMCs sont des acteurs clés du remodelage bronchique, nous avons examiné les médiateurs inflammatoires produits par les ASMCs après une stimulation par IL-17 ainsi que l'influence de ces médiateurs sur la migration des ASMCs. Nous avons démontré que les médiateurs sécrétés par ASMCs sont des Growth-related Oncogènes chimiokines (GROs : GRO-α, GRO-β et GRO-γ) qui promeuvent la migration des ASMCs. Nous avons également décrit les mécanismes de régulation de la migration des ASMCs par GRO-α, GRO-β et GRO-γ, les récepteurs chargés de transmettre l'effet ainsi que les voies de signalisation activées. Nous avons montré que pour inciter la migration des ASMCs, GRO-γ nécessite la présence de deux récepteurs CXCR1 et CXCR2, et deux voies de signalisation, p38 et ERK 1/2 MAPK. Aussi, nous avons mis en évidence que GRO-α agit comme un régulateur négatif de la migration des ASMCs, seul ou en combinaison avec GRO-β et/ou GRO-γ. Cet effet inhibiteur de GRO-α est arbitré par un récepteur atypique, DARC (Duffy Antigen Receptor of Chimiokines) via l'activation spécifique de la voie de signalisation de ERK 1/2 MAPK alors que la voie de p38 MAPK est inhibée. De plus, nous avons aussi constaté qu'en l'absence du récepteur DARC, GRO-α récupère sa capacité de liaison à CXCR2 et augmente la migration des ASMCs via l'activation de la voie de p38 MAPK.Par conséquent, nos résultats montrent que l'interaction entre les interleukines-17 et les ASMCs est capable d'induire la migration des ASMCs par un mécanisme de régulation autocrine impliquant les sécrétions de GROs. Nos résultats suggèrent également que les GROs pourraient jouer un rôle important dans la pathogenèse du remodelage bronchique dans l'asthme