The contribution of recurrent BRCA2 mutations in unselected French Canadian ovarian cancer cases

Ovarian cancer (OC) constitutes the most lethal gynaecological cancer in Canada. In the French Canadian (FC) population of Quebec, common founders have contributed to the emergence of recurrent mutations in the breast and OC susceptibility gene, BRCA2, with mutations conferring a significantly increased risk for OC. In 1999, our group reported that four recurrent BRCA2 mutations accounted for 3% of FC OC patients not selected for family history of disease. However, due to subsequent expansion of the known FC founder mutation spectrum and increased insight into OC histopathology, the present study hypothesized that the 3% carrier frequency was an underestimate. This thesis had two objectives: i) to assess whether mutations recurring among FC hereditary breast and OC families also recurred among unselected FC OC cases, by assaying for the three most common FC BRCA2 mutations in a cohort of 568 OC cases of specific histotype (Group 1); and ii) to gain an updated estimate of the BRCA2 mutation carrier frequency, by assaying for an expanded panel of eight FC BRCA2 mutations in a clinically defined cohort of 121 OC cases of specific histotype (Group 2). PCR-based assays were used to detect the 8765delAG, G6085T, and 3398delAGAAA BRCA2 founder mutations in Group 1, while a tailored multiplex microscopic bead-array based technology, known as the Luminex platform, allowed for detection of eight FC BRCA2 variants (8765delAG, G6085T, 3398del5, 2816insA, 3034del4, 3773delTT, 6503delTT, and E3002K) in Group 2. Resulting mutation carrier frequencies were statistically compared with those reported by two previous studies on Montreal-based FC OC cases. Results suggest that common and less common FC BRCA2 founder mutations recur in unselected FC OC cases, and that the original carrier frequency estimate was an underestimate, as the eight assayed FC BRCA2 mutations accounted for 5.2% of unselected FC OC cases. Importantly, the three most common founder mutations accounted for just 50% of Group 2 mutation carriers, suggesting that there is greater genetic heterogeneity among FC OC patients than originally perceived. These results advocate for BRCA2 genetic testing of all FC OC patients, to allow them and their family members to benefit from tailored management and prevention strategies informed by their genetic information.Le cancer de l'ovaire (CO) est le cancer gynécologique le plus mortel au Canada. Dans la population Canadienne-Française (CF) du Québec, les fondateurs ont contribué à l'émergence de mutations récurrentes dans le gène de susceptibilité des cancers du sein et de l'ovaire, BRCA2, dont parmi elles, des mutations qui confèrent une augmentation significative du risque de développer un CO. En 1999, notre groupe a montré que quatre mutations récurrentes dans BRCA2 comptaient pour 3% des CO chez les patients CF non-sélectionnés sur une base historique de cancer familial. Néanmoins, due à l'expansion subséquente du spectre des mutations CF fondatrices connues et à la meilleure compréhension de l'histopathologie du CO, l'hypothèse de la présente étude est que la fréquence des mutations, initialement évaluée à 3%, est une sous-estimation. Cette thèse a donc deux objectifs : 1) évaluer si les mutations récurrentes chez les familles CF, ayant une base historique de cancer du sein et de l'ovaire familial, le sont aussi dans les cas de CO des patients CF non-sélectionnés, en testant une cohorte de 568 cas d'un histotype spécifique (groupe 1) pour les trois mutations BRCA2 les plus fréquentes dans la population CF; et 2) générer une nouvelle estimation de la fréquence des mutations dans BRCA2 chez les patients CF avec CO, en testant un panel élargi de huit mutations CF de BRCA2 dans une cohorte cliniquement bien définie de 121 cas de CO d'un histotype spécifique (groupe 2). Des tests PCR ont étaient utilisés pour détecter dans le groupe 1 les mutations fondatrices 8765delAG, G6085T, and 3398delAGAAA de BRCA2, alors que la technologie des puces à billes microscopiques d'analyse multiplexe, connue comme la plateforme Luminex, a permis la détection de huit variants de séquences CF de BRCA2 dans le groupe 2 (8765delAG, G6085T, 3398del5, 2816insA, 3034del4, 3773delTT, 6503delTT, and E3002K). Les fréquences des mutations résultantes ont été statistiquement comparées avec celles générées par deux études précédentes sur des cas de CO dans la population CF de Montréal. Les résultats suggèrent que les mutations BRCA2 fondatrices se retrouvent dans les cas de CO non-sélectionnés, et que la fréquence des mutations fut sous-estimée à l'origine, puisque les huit mutations BRCA2 testées comptent pour 5.2% des cas de CO dans la population CF non-sélectionnée. De manière intéressante, les trois plus fréquentes mutations fondatrices comptent uniquement pour 50% des mutations du groupe 2, ce qui suggère une plus grande hétérogénéité génétique qu'initialement perçue. Ces résultats encouragent le test génétique de BRCA2 pour tous les patients CF diagnostiqués avec un CO, ainsi qu'aux membres de leur famille, pour leur permettre de bénéficier de stratégies sur mesure de gestion et de prévention fondées sur leurs informations génétiques