Mechanisms of action of antidepressants and their combination for major depressive disorder treatment: a theoretical and clinical approach

Background: Annually, an estimated 8.2% of Canadians aged 18 or older are affected by major depressive disorder (MDD). Nearly half of those suffering from MDD will fail to achieve remission while also having an inadequate response to an initial and continuous 6-week single antidepressant treatment. This failure to remit or respond to monotherapy, referred to as treatment-resistant depression (TRD), affects more than 30% of those suffering from MDD. The addition of a second antidepressant to improve upon the effects or alleviate the side-effects of the initial antidepressant has repeatedly shown encouraging therapeutic benefits. Unfortunately, the use of combination therapy in clinical settings has remained relatively low. Objective: With knowledge and understanding of the mechanisms of action of each of the seven different classes of antidepressants attained from preclinical studies (in vitro and in vivo electrophysiology) conducted at the Neurobiological Psychiatry Unit (NPU) at McGill University, the therapeutic efficacy of combination therapy can be maximized and adverse interactions and events minimized. The main goal of this thesis was to review the extensive literature concerning antidepressant studies conducted at the NPU as well as the clinical literature from PubMed and OvidSP in order to discern the most efficacious antidepressants and antidepressant combination treatments. The data collected from the literature was critically compared with the clinical database of the Mood Disorders Clinic (MDC) at the McGill University Health Centre (MUHC), in order to establish the clinical pertinence of using antidepressant combinations. Methods: A literature review was conducted to discern the most frequently prescribed antidepressants and efficacious antidepressant combination treatments. Subsequently, we analyzed the database of the MUHC; 133 outpatients with a current DSM-IV diagnosis of MDD aged 18 years or older were included in this study. Sociodemographic and clinical information of each patient was obtained during his or her initial diagnostic evaluation by a multidisciplinary team and chart review. Patients were also asked to complete a self-reported BDI-II questionnaire in order to assess the severity of depressive symptoms. Statistical analyses between prescribed antidepressant combinations and symptom severity were performed to determine effectiveness. A critical comparison of the findings from the literature with the clinical information obtained from patients referred to the MDC was conducted. Results: Significantly more women than men were diagnosed with MDD. Within the six months of their initial diagnostic evaluation, 87.2% of the patients had been prescribed an antidepressant. The most frequently prescribed antidepressant was a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), followed by a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) and bupropion. Consistent with the literature, the most frequent antidepressant combination treatments were i) SSRI + bupropion, ii) SNRI + bupropion, and iii) SNRI + mirtazapine. No significant difference was found between antidepressant combination treatments and mean total BDI-II scores. Conclusions: Clinical findings were generally consistent with the literature. The literature supported the use of antidepressant combinations for effective and time-efficient treatment of MDD, particularly at the beginning of treatment, yet psychiatrists still appeared hesitant on using this approach. The combinations of bupropion with an SSRI or SNRI were found to be the most efficacious combinations, receiving frequent support in the literature and in this study. Limitations: Low completion rate of the BDI-II resulted in the powers of performed tests to be lower than the desired powers, thus reducing the likelihood of detecting a difference when one may have actually existed. A larger cohort of patients could allow for clinically meaningful differences to be observed.Contexte: Chaque année, on estime que 8.2% des Canadiens âgés de 18 ans ou plus sont touchés par un trouble dépressif majeur (TDM). Près de la moitié des personnes souffrant de TDM ne parviendra pas à atteindre la rémission tout en ayant une réponse inadéquate au premier traitement antidépresseur pris seul durant 6 semaines continues. Ce défaut de rémission ou de répondre à la monothérapie, appelée dépression résistante au traitement (DRT), affecte plus de 30% des personnes souffrant de TDM. L'ajout d'un second antidépresseur pour améliorer les effets du médicament ou atténuer les effets secondaires de l'antidépresseur a montré à maintes reprises d'encourageants avantages thérapeutiques. Malheureusement, l'utilisation de la thérapie de combinaison dans les milieux cliniques reste relativement faible. Objectif: L'objectif principal de ce travail de recherche était de revisiter la littérature scientifique, à partir des études précliniques menées sur les antidépresseurs chez l'unité de Psychiatrie Neurobiologique à l'université McGill et des études cliniques à partir de PubMed/OvidSP, afin de comprendre le mécanisme d'action des antidépresseurs et les combinaisons possibles les plus efficaces. Ces données de la littérature ont été ensuite comparées avec une banque de données cliniques du programme de troubles de l'humeur du centre universitaire de santé McGill (CUSM), qui est un centre de soins tertiaires psychiatriques, avec le but d'établir la pertinence clinique de l'utilisation des combinaisons d'antidépresseurs. Méthodes: Une revue des études publiés dans la littérature a été effectuée pour discerner les antidépresseurs les plus prescrits et les combinaisons d'antidépresseurs les plus efficaces. Par la suite, nous avons analysé la banque de données du CUSM; 133 patients en consultation externe ayant un diagnostic du DSM-IV de TDM âgés de 18 ans ou plus ont été inclus dans cette étude. Les renseignements sociodémographiques et cliniques de chaque patient ont été obtenus au cours de sa première évaluation diagnostique par une équipe pluridisciplinaire et examen des dossiers. Les patients ont également été invités à remplir un questionnaire d'auto-évaluation de BDI-II afin d'évaluer la sévérité des symptômes dépressifs. Des analyses statistiques entre les combinaisons d'antidépresseurs prescrits et la sévérité des symptômes ont été effectuées. Une comparaison critique de ces résultats de la littérature avec les données cliniques de la banque du CUSM a été réalisée. Résultats: Beaucoup plus de femmes que d'hommes ont été diagnostiqués avec TDM. Dans les six mois suivant leur diagnostic initial, 87.2% des patients avaient été prescrit un antidépresseur. L'antidépresseur le plus prescrit est un ISRS, suivi par un IRSNa et le bupropion. Conformément à la documentation, les traitements combinés d'antidépresseurs les plus fréquents étaient i) ISRS + bupropion, ii) IRSNa + bupropion, et iii) IRSNa + mirtazapine. Aucune différence significative n'a été observée entre les traitements de combinaisons d'antidépresseurs et la moyenne totale des résultats du BDI-II. Conclusions: Les résultats cliniques étaient généralement conformes aux études passées. Les études sont favorables à l'utilisation de combinaisons d'antidépresseurs pour le traitement efficace et plus rapide de TDM, en particulier au début du traitement, mais les psychiatres semblaient encore hésitants sur l'utilisation de cette approche. Les combinaisons de bupropion avec un ISRS ou IRSNa se sont révélées être les combinaisons les plus efficaces, bénéficiant d'un soutien fréquent dans les études passées et dans cette étude. Limitations:Le faible taux d'achèvement du questionnaire BDI-II ont abouti à des pouvoirs de tests effectués à être plus faible que les pouvoirs voulus, réduisant ainsi la probabilité de détecter une différence qui peut avoir réellement existé. Une cohorte plus importante de patients pourrait permettre d'observer des différences cliniquement significatives