«In vivo» imaging of microstructural and molecular neuroplasticity of fibre tracts in human subcortical stroke

Background Studies in acute and chronic post-stroke recovery suggest that both microstructural and molecular changes in stroke-affected fibre tracts are associated with clinical outcome. These processes can be measured noninvasily in the living human brain using Diffusion Tensor Imaging (DTI) and Positron Emission Tomography (PET), and together these neuroimaging techniques provide a detailed multimodal approach to the assessment of post-stroke neuroplasticity. With four controlled prospective studies, this thesis addresses direct and indirect microstructural and neuroinflammatory changes as they progress over time along infarct-affected fibres following subcortical ischaemic stroke of the Pyramidal tract (PT). Methods Patients with subcortical ischaemic stroke either affecting the PT (PT-group) or not (NonPT-group), as well as matched controls with Transient Ischaemic Attack (TIA), underwent both DTI and 11C-[R]-PK11195 PET at 3 weeks and 6 months post-stroke. From the DTI data, the PT (directly affected by the stroke), Callosal Motor Fibres (CMF; indirectly affected by the stroke) and Callosal Occipital Fibres (COF; not affected by stroke) were delineated using deterministic tractography. Fractional Anisotropy (FA) ratios (affected/unaffected hemisphere) were calculated for each tract. FA ratios (rFAPT; rFACMF; rFACOF) were compared within and between groups at both time-points, as well as anterograde and retrograde to the infarct. These ratios were then correlated with clinical outcome measures. From PET data, tracer uptake ratios (URs, affected/unaffected hemisphere) were determined for a set of standardised volumes of interest (VOIs) along the PT. These molecular markers of neuroinflammation were correlated with fibre tract integrity anterograde and retrograde to the infarct and with clinical outcome measures. Results DTI data analyses revealed that mean rFAPT in the PT-group was significantly lower than both NonPT and TIA groups initially and at follow-up, and correlated significantly with clinical outcome measures. PT-group rFACMF decreased over time. At follow-up, PT-group rFACMF was significantly lower than NonPT-group rFACMF and PT-group rFACOF. PT-group rFACMF at follow-up correlated with rFAPT retrograde to the infarct. PET data analyses revealed that PT-group uptake ratios were significantly increased at the level of the infarct and anterograde initially, but only anterograde to the infarct at follow-up. Anterograde uptake ratios were correlated with anterograde rFAPT at the initial time-point, whilst uptake ratios in the infarct were correlated with anterograde rFAPT only at follow-up. After controlling for PT damage, initial brainstem uptake ratios showed a positive correlation with clinical outcome, whereas follow-up uptake ratios in the infarct tended to be negatively correlated. Conclusions Overall, significant progressive changes in both microstructural and molecular neuroimaging parameters can be seen along fibres that have been either directly or indirectly affected by subcortical ischaemic stroke. Changes in fibre integrity, as modelled with DTI, are apparent both anterograde and retrograde to the ischaemic lesion, challenging the notion that decreased FA reflects Wallerian degeneration. This is underscored by the fact that decreases in FA are also apparent in regions with only indirect connections to the infarct. Molecular markers of neuroinflammation are present only in the area of the lesion itself and anterograde to the infarct and are therefore more likely to be associated with Wallerian degeneration. Taken together, DTI and PET provide a clinically meaningful assessment of neuroplasticity in the acute and chronic post-stroke phases.Contexte Les recherches dans le domaine de la récupération suite à un accident vasculaire cérébral (AVC) suggèrent que les changements morphologiques comme moléculaires sont associés à des résultats cliniques. Ces changements peuvent être mesurés de façon non invasive chez l'être humain grâce à l'utilisation de l'Imagerie par Tenseur de Diffusion (ITD) et de la Tomographique par Émission de Positrons (TEP). Au travers de quatre études prospectives contrôlées, cette thèse s'attache à décrire les changements microstructuraux et neuroinflammatoires au cours de leur progression le long des fibres du Faisceau Pyramidal (FP) affectées par un AVC sous-cortical ischémique. Méthodes Des patients présentant un AVC ischémique sous-cortical, qu'il affecte le Faisceau Pyramidal (groupe FP) ou non (groupe NonFP), ainsi que des participants contrôles ayant présenté un Accident Ischémique Transitoire (AIT) se sont vu proposer des examens de ITD et TEP11C-[R]-PK11195 3 semaines et 6 mois après leur AVC. Concernant les données issues de l'examen par ITD, le FP (affecté directement par l'AVC), les Fibres Calleuses Motrices (FCM; affectées indirectement par l'AVC) et les Fibres Calleuses Occipitales (FCO; non affectées par l'AVC) furent délimitées grâce à l'utilisation de la tractographie. Les ratios (l'hémisphère affecté/non affecté) déterminés par l'Anisotropie Fractionnelle (AF) furent calculés. Ces ratios (rAFFP;rAFFCM; rAFFCO) furent comparés à 3 semaines puis 6 mois post-AVC et également analysés selon leur orientation (antérograde ou rétrograde) par rapport à la lésion, et mis en relation avec des résultats cliniques. Concernant les données issues de l'examen de TEP, le ratio d'absorption de la dose traceuse fut déterminé pour un ensemble de zones d'intérêt standardisées le long du FP. Ces marqueurs moléculaires de neuroinflammation furent mis en relation avec l'intégrité des faisceaux, ainsi qu'avec des résultats cliniques. Résultats Les analyses de l'ITD ont révélé que le ratio moyen rAFFP dans le groupe FP était significativement moins élevé que pour les groupes NonFP comme AIT, à 3 semaines et à 6 mois de l'AVC, et que cela était corrélé à des résultats cliniques. Le ratio rAFFCM du groupe FP a décru avec le temps. 6 mois post AVC, le ratio rAFFCM du groupe FP était significativement moins élevé que celui du groupe NonFP comme celui rAFFCO du groupe FP. Le ratio rAFFCM du groupe FP à 6 mois était corrélé à celui rAFFP rétrograde de la zone lésée. Les analyses des données issues de l'examen de TEP ont révélé que les ratios d'absorption du traceurétaient significativement plus élevés au niveau de la zone lésée et dans le sens antérograde 3 semaines post-AVC pour le groupe FP, mais uniquement dans le sens antérograde à la lésion 6 mois post-AVC. Les ratios dans le sens antérograde étaient corrélés avec le ratio rAFFP antérograde 3 semaines post-AVC, alors que les ratios dans la lésion étaient corrélés avec le ratio antérograde rAFFP seulement 6 mois post-AVC. Après avoir contrôlé la présence de dommages sur le faisceau pyramidal, les ratios initiaux d'absorption au niveau du tronc cérébral présentèrent une corrélation positive avec les résultats cliniques, bien que les ratios au niveau de la lésion tendaient à être négativement corrélés. Conclusions Dans l'ensemble, des changements significatifs concernant les fibres affectées directement ou indirectement par un AVC sous-cortical ischémique peuvent être observés au niveau morphologique comme moléculaire grâce à la neuroimagerie. Des changements dans l'intégrité de la fibre, comme démontrés par l'ITD, sont mis en évidence dans les directions antrérograde comme rétrograde à la zone cérébrale lésée, contestant ainsi la notion qu'une faible Anisotropie Fractionnelle reflète une dégénération Wallérienne. Les marqueurs moléculaires de neuroinflammation sont présents uniquement dans la zone lésée elle-même, et dans les fibres antérogrades