The epigenetics of suicide: the impact of early-life adversity on brain DNA methylation signature

Suicide is a problem resulting from the interaction between several factors. Among these factors, early-life adversity, characterized by child sexual and physical abuse as well as parental neglect, is one of the strongest risk factors for depression and suicidal behaviors. While it is clear that child abuse increases the risk for depression and suicide, the mechanisms mediating these effects are still unknown. Recent evidences suggest that epigenetic mechanisms may be involved in mediating the effects of early-life adversity on behavior. Early-life stress in animals has been shown to alter DNA methylation in genes regulatory regions what, in turn, has been associated with changes in gene expression and behavioral modifications. Importantly, similar changes have been reported in several genes in the human brain. However, although epigenetic modifications have been found in several genes, the extent of epigenetic changes induced by early-life adversity is still unknown and their impacts on increasing suicide risk are unclear. This thesis aims at expanding our understanding of suicide by investigating one potential mechanism by which early-life adversity may increase vulnerability to mood disorders and suicide, namely epigenetic regulation of gene expression. We first expanded our characterization of DNA methylation alterations induced by early and adult-life stress in the regulatory regions of the glucocorticoid receptor gene which is one of the most consistent alterations associated with stress, depression and suicidal behaviors. We then opted for a genome-wide characterization of DNA methylation alterations found in the brains of suicide completers with and without a history of child abuse using microarray analyses focusing on gene promoters throughout the genome. Our findings revealed several DNA methylation alterations in genes with known roles on behavioral regulation and identified several new genes and networks which may be specifically altered by early-life adversity. We also characterized the functional impact of these alterations on gene expression and promoter transcriptional activity. Overall, this work identifies and characterizes the molecular mechanisms by which environment induces behavioral changes conferring vulnerability toward mood disorders and suicidal behaviors.Le suicide est un problème qui résulte de l'interaction entre plusieurs facteurs. Un de ces facteurs, l'adversité durant l'enfance se définissant par une histoire d'abus sexuel et/ou physique de même que par la négligence parentale, est un des facteurs de risque les plus importants en ce qui à trait à l'augmentation des risques de développer des comportements dépressifs et suicidaires à l'âge adulte. Or, si une histoire d'abus augmente les risques de dépression et de suicide, les mécanismes responsables de ces effets comportementaux demeurent néanmoins méconnus. De récentes avancées laissent présager que l'impact comportemental d'une histoire d'abus serait transmis par des mécanismes épigénétiques. En effet, de nombreuses études suggèrent que le stress au cours du jeune âge chez les rongeurs interfère avec l'établissement des schémas de méthylation dans les régions régulatrices des gènes ce qui, en retour, modifie les niveaux d'expression des gènes et induit des changements comportementaux semblables aux symptômes de la dépression. Fait important, des changements semblables ont également été rapportés chez l'humain. Malgré tout, l'ampleur des modifications épigénétiques induites par une histoire d'abus durant l'enfance, de même que leurs conséquences comportementales, demeurent toujours inconnues. Cette thèse vise à améliorer notre compréhension du suicide en élucidant un mécanisme potentiel, soit les mécanismes épigénétiques, par lequel le stress au cours du jeune âge augmenterait la vulnérabilité aux troubles de l'humeur et au suicide. Nous avons premièrement poursuivit la caractérisation des changements de methylation de l'ADN induits par une histoire d'abus dans la région régulatrice du gène du récepteur des glucocorticoides, un des gènes les plus fréquemment associés au stress, la dépression et le suicide. Nous avons ensuite opté pour une approche globale visant à identifier l'ensemble des modifications de methylation de l'ADN dans les régions promotrices de l'ensemble du génome dans le cerveau des suicidaires avec ou sans histoire d'abus durant l'enfance. Nos résultats révèlent la présence de nombreux changements de methylation de l'ADN dans plusieurs gènes impliqués dans la régulation comportementale. Nos résultats supportent également l'implication de plusieurs autres gènes affectés spécifiquement par une histoire d'abus durant l'enfance. Les travaux de cette thèse ont également mis l'emphase sur l'impact fonctionnel de ces altérations sur l'expression des gènes et la régulation de l'activité transcriptionnelle des régions promotrices affectées. Dans l'ensemble, ce travail détaille et définit les mécanismes moléculaires par lesquels l'environnement induit des changements comportementaux conférant une vulnérabilité envers les troubles de l'humeur et les comportements suicidaires