Understanding the effects of exposure to an environmentally relevant mixture of brominated flame retardant congeners on the function and development of the male gonad

Brominated flame retardants (BFRs) are a group of industrially important chemicals that are incorporated into a wide variety of consumer products in order to increase their flame ignition resistance. These BFRs are readily released into the immediate environment through a multitude of routes, whereupon an appreciable level can be detected in household dust. The ingestion of contaminated dust is the major source of exposure for humans. Rising body burdens of BFRs over the last decades have led to major concern because of the persistence of BFR in the environment, their bioaccumlative and lipophilic properties, and their implication as endocrine disruptors. Elevated levels in humans have been positively correlated with dysregulation of the endocrine system and disruptions of male reproductive function and development. Animal studies have identified similar effects; however, these studies have characterized the consequences of exposure to single BFR congeners or to technical mixtures but not to an environmentally relevant mixture. Therefore, the aim of this thesis was to determine if chronic exposure to a representative mixture of the BFRs found in North American household dust during adulthood or gestation disrupts male adult or fetal gonadal structure or function and development. The BFR mixture was delivered to adult male and female Sprague-Dawley rats through their diet for 70 days in the males and for the duration of a premating and gestation period in the females. Male testicular histology was examined to determine effects on cellular associations and tissue integrity; the expression of key genes was assessed to reflect any effect on testicular function and steroidogenic capacity. Neither testicular histology nor the expression of marker genes was affected by BFR exposure in the adult males. However, alterations in testicular cell morphology and count were observed in testes from fetuses on gestation day 20 after in utero exposure to BFRs. Specifically, BFR exposure affected Sertoli cell and gonocyte morphology, as well as Sertoli cell counts and the ratio of Sertoli cells to gonocytes. Therefore, an environmentally relevant BFR mixture that did not affect the structure or function of the adult male gonad did adversely affect gonad development, suggesting that these chemicals target critical events during differentiation of the male gonad.Voués à limiter les risques d'incendies, les retardateurs de flammes bromés (BFRs) sont des composés dotés de propriétés physicochimiques qui réduisent l'inflammabilité d'une large gamme de produits de consommation. Relargués dans l'environnement, les BFRs s'accrochent aux particules de poussière d'où résulte une contamination par les BFRs, s'effectuant principalement par ingestion. Un accroissement important de la charge corporelle en BFRs suscitent une inquiétude majeure en raison de leur persistance dans l'environnement et de leurs propriétés lipophiliques et bioaccumulables.En effet, des taux élevés en BFRs détectés chez l'humain ont été associé à une perturbation du système endocrinien, du développement des organes reproducteurs mâles et de la fertilité masculine. Des études menées chez les rongeurs ont mis en évidence des résultats similaires. Cependant, ces études caractérisent les effets d'un congénère ou d'une mixture de BFRs et ne reflètent pas ce qui est mesuré dans l'environnement. Ainsi, l'objectif de cette thèse était de déterminer si une exposition chronique à une mixture de BFRs détectée dans la poussière domestique Nord-américaine, à l'âge adulte ou durant la gestation affectait la structure des organes reproducteurs et leur fonction à l'âge adulte ou, le développement fœtal des gonades, chez le mâle. Des mâles et femelles rats Sprague-Dawley adultes ont été exposé à la mixture de BFRs via leur nourriture pendant 70 jours pour les mâles et pendant la période de pré accouplement et la gestation chez les femelles. Afin d'investiguer les associations cellulaires et l'intégrité des tissus, des coupes histologiques de testicules ont été analysé. L'expression de gènes clés a été quantifié afin d'évaluer la fonction testiculaire et l'activité stéroidogenique. Chez le mâle adulte, aucuns effets induits par l'exposition aux BFRs ont été observés sur l'histologie des testicules ou l'expression de gènes marqueurs. Cependant, la morphologie et le nombre de cellules dans les testicules fœtal à 20 jours de gestation étaient affectés par une exposition in utero aux BFRs. Non seulement la morphologie des cellules de Sertoli et des gonocytes était anormale, mais également le nombre de cellules de Sertoli et, le ratio du nombre de cellules de Sertoli et de gonocytes. Par conséquent, une exposition aux BFRs, à des doses reflétant celles mesurées dans l'environnement, n'affecte pas la structure et la fonction du système reproducteur mâle adulte mais est associée à des conséquences néfastes sur le développement des gonades mâles, suggérant une sensibilité accrue aux BFRs lors de la période de différenciation des gonades mâles